Estudio de fase I/II, abierto y de aumento escalonado de la dosis para investigar la seguridad, farmacocinética, farmacodinamia y actividad clínica de GSK525762 en pacientes con neoplasias malignas hematológicas en recaída o refractarias (BET116183)
- Pacientes con LMA en recaída/refractaria, o >65 años no candidatos a quimiterapia intensiva.
- Pacientes con MM en progresión tras alquilantes, inhibidores del proteosoma e inmunomoduladores, solos o en combinación.
- Pacientes con LNH con al menos 2 líneas previas de tratamiento sistémico, incluyendo al menos un anticuerpo anti-CD20 (si el linfoma expresa CD20).
- Al menos 3 meses tras el último trasplante de progenitores hematopoyéticos (autólogo/alogénico), con recuperación completa de cualquier toxicidad derivada del mismo y sin tratamiento inmunosupresor sistémico en el mes previo.
- Ausencia de EICR, salvo que se cutáneo grado 1.
- ECOG <=1.
- Neoplasia hematológica relacionada con VIH, trasplante de órgano sólido o historia previa de VHB o VHC.
- Neoplasia en los 5 años previos (salvo tumor cutáneo diferente de melanoma o carcinoma in situ tratado con éxito).
- Tratamiento antineoplásico actual (salvo hidroxiurea o esteroides) o tratamiento en investigación en las 2 semanas o las 5 vidas medias previas. Nitrosourea o Mitomicina C en las últimas 6 semanas.
- Cirugía mayor, inmunoterapia o radioterapia en las 4 semanas previas.
- Infección o enfermedades concomitantes no controladas.
- Tratamiento anticoagulante a dosis terapéutica en los 7 días previos.
- Fármacos que prolongan el QT.
- Afectación sintomática o no tratada de SNC por la enfermedad (sí es posible la inclusión si esta ha sido tratada y está en remisión).
- Arritmias, trastornos de la conducción cardíaca o hipertensión no controladas, marcapasos, clase NYHA >=3, eventos coronarios en los 3 meses previos o QTcF >=450 mseg.
- Hipersensibilidad a benzodiazepinas.
- Hemoptisis en los últimos 7 días o sangrado digestivo en los últimos 3 meses.
- Enfermedad digestiva que interfiera con la absorción.
El estudio está dividido en 2 partes: la fase 1 es de escalada de dosis para establecer la dosis recomendada; la fase 2 va dirigida a estudiar el perfil de seguridad, farmacocinética y farmacodinamia tras la administración oral de GSK525762.
En la primera parte, los pacientes con neoplasias hematológicas en recaída/refractarias elegibles serán incluidos en cohortes de tratamiento con una o dos dosis diarias hasta establecer la dosis máxima tolerada; pudiendo continuar los sujetos en el estudio hasta progresión, toxicidad inaceptale o retirada de consentimiento.
La 2ª parte explora la actividad clínica del fármaco a la dosis máxima tolerada. Para ello se establecen cohortes independientes para Leucemia Mieloide Aguda, Linfoma No Hodgkin y Mieloma Múltiple.
GSK525762 es un potente inhibidor de la familia de proteínas BET que impide la unión de complejos macromoleculares y la respuesta transcripcional subsecuente. Los estudios preclínicos realizados con inhibidores de BET muestran que MYC puede ser una diana potencial de los mismos.
