ENSAYO CLÍNICO

Reclutando

Fase I

Leucemia linfática crónica y otros SLPC, Leucemia mieloide aguda, Trasplante de progenitores hematopoyéticos, Linfoma, Leucemia

Diciembre, 2024

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Edad: 0-21 años (y pesar al menos 5 kg); como mínimo, el 80 % de los pacientes deben tener menos de 18 años. Las pacientes con lactantes deben aceptar no amamantar a sus hijos mientras participen en este estudio. Anticoncepción: a. las pacientes con capacidad reproductiva, desde la menarquia en adelante, no podrán participar a menos que hayan aceptado utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz según las directrices del Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos (CTFG) durante todo el tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la finalización del mismo. Para obtener más información, consulte el sitio web del CTFG. b. Los pacientes de sexo masculino deben utilizar preservativos durante las relaciones sexuales y aceptar no engendrar hijos ni donar esperma mientras reciban el tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la finalización del mismo. Tratamiento previo: los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de todos los tratamientos antineoplásicos anteriores (excepto las toxicidades de grado 2 que no se consideren un riesgo de seguridad o una toxicidad médicamente significativa que el investigador considere irreversible) y deben cumplir la siguiente duración mínima desde el tratamiento antineoplásico previo antes de la inclusión. d) Interleucinas, interferones y citocinas (aparte de los factores de crecimiento hematopoyéticos): ¿21 días después de la finalización de las interleucinas, el interferón o las citocinas (aparte de los factores de crecimiento hematopoyéticos). Tratamiento previo: los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de todos los tratamientos antineoplásicos anteriores (excepto las toxicidades de grado 2 que no se consideren un riesgo de seguridad o una toxicidad médicamente significativa que el investigador considere irreversible) y deben cumplir la siguiente duración mínima desde el tratamiento antineoplásico previo antes de la inclusión. e) Factores de crecimiento hematopoyéticos: ¿14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., pegfilgrastim) o 7 días para un factor de crecimiento de acción corta. Tratamiento previo: los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de todos los tratamientos antineoplásicos anteriores (excepto las toxicidades de grado 2 que no se consideren un riesgo de seguridad o una toxicidad médicamente significativa que el investigador considere irreversible) y deben cumplir la siguiente duración mínima desde el tratamiento antineoplásico previo antes de la inclusión. f) Radioterapia (RT): deben haber transcurrido 14 días para realizar la RT paliativa local (puerto pequeño); deben haber transcurrido ¿84 días si se ha realizado una RT craneoespinal anterior o si la radiación de la pelvis es ¿50 %; deben haber transcurrido ¿42 días si la MO ha recibido otra radiación importante. Tratamiento previo: los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de todos los tratamientos antineoplásicos anteriores (excepto las toxicidades de grado 2 que no se consideren un riesgo de seguridad o una toxicidad médicamente significativa que el investigador considere irreversible) y deben cumplir la siguiente duración mínima desde el tratamiento antineoplásico previo antes de la inclusión. g) Infusiones de células madre: a. en el caso de los pacientes que hayan sufrido una recidiva después de un trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o de células madre (con o sin TCE) o de una infusión de refuerzo (cualquier medicamento de células madre; sin incluir DLI) deben haber pasado al menos 84 días después del TCMH y no tener indicios de EICH de cualquier intensidad, excepto lo siguiente: se permite el uso de corticoesteroides tópicos para la EICH cutánea y dosis estables de corticosteroides inferiores o iguales a 10 mg de prednisona una vez al día. La dosis de prednisona se debe ajustar a la SC en niños pequeños. Se permiten las dosis fisiológicas de hidrocortisona en pacientes con insuficiencia suprarrenal. b. Los pacientes que después de la recidiva continúan recibiendo ciclosporina, tacrólimus u otros fármacos para tratar o prevenir la enfermedad del injerto contra el hospedador después de un trasplante de médula ósea o del rechazo de un órgano después del trasplante no son aptos para este ensayo. En el contexto de una recidiva, los pacientes deben dejar de tomar medicamentos para tratar o prevenir la enfermedad del injerto contra el hospedador después del trasplante de médula ósea o del rechazo de un órgano después del trasplante durante al menos 14 días antes de la inscripción. Se permite una dosis estable de corticosteroides como se ha mencionado anteriormente. Tratamiento previo: los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de todos los tratamientos antineoplásicos anteriores (excepto las toxicidades de grado 2 que no se consideren un riesgo de seguridad o una toxicidad médicamente significativa que el investigador considere irreversible) y deben cumplir la siguiente duración mínima desde el tratamiento antineoplásico previo antes de la inclusión. h) Tratamiento celular: ¿30 días después de la finalización de la infusión de linfocitos del donante (ILD) o cualquier tipo de tratamiento celular (p. ej., linfocitos T modificados, linfocitos NK, células dendríticas, etc.). Tratamiento previo: los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de todos los tratamientos antineoplásicos anteriores (excepto las toxicidades de grado 2 que no se consideren un riesgo de seguridad o una toxicidad médicamente significativa que el investigador considere irreversible) y deben cumplir la siguiente duración mínima desde el tratamiento antineoplásico previo antes de la inclusión. i) Exposición previa a un inhibidor de la menina diferente: a los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de la menina diferente se les permite participar en el estudio, con la excepción de aquellos que experimentaron un acontecimiento adverso grave atribuible a los fuertes efectos antiproliferativos/prodiferenciales de otros inhibidores de la menina (como el síndrome de diferenciación grave). Los pacientes que experimentaron un acontecimiento adverso grave, atribuible directamente a efectos específicos (p. ej., síndrome de QT largo), observado con otros inhibidores de la menina pueden participar en el estudio si cumplen los criterios de inclusión. Diagnóstico: leucemia aguda KMT2A-r, NPM1-m o NUP98-r en la primera recidiva o una recidiva mayor o resistente al tratamiento de (re)inducción estándar (incluido el TCMH). Los pacientes aptos también deben cumplir una de las siguientes condiciones: Primera recidiva o recidiva posterior: a) La recidiva de la médula ósea se define de la siguiente manera: i) Una única muestra de médula ósea o biopsia ósea que muestre ¿5 % de blastos leucémicos según la morfología local. b) Los pacientes con recidiva combinada extramedular y medular (definido anteriormente), incluida enfermedad del SNC, son aptos. c) d) Los pacientes con enfermedad asintomática en estado SNC3 son aptos siempre que no tengan una recidiva extramedular aislada en estado SNC3; véase la definición en la sección 7.8. Los pacientes aptos también deben cumplir una de las siguientes condiciones: a) LMA: la médula ósea contiene ¿5 % de blastos leucémicos por morfología local al final de 2 ciclos de tratamiento de inducción. LLA/LAFM/LAI: la médula ósea contiene ¿5 % de blastos leucémicos por morfología local MFC al final de la inducción y la consolidación. Inscripción en el ensayo APAL2020SC (solo EE. UU. y Canadá): los pacientes de EE. UU. y Canadá deben haberse inscrito en el ensayo APAL2020SC antes de la inscripción en el ensayo APAL2020K. ¿ Estado funcional: los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones según el Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG) de 0, 1 o 2 (puntuación ¿50 % según Lansky o Karnofsky). Utilice las puntuaciones según el ECOG en pacientes adultos (de entre ¿18 y 21 años), según Karnofsky en pacientes de entre ¿16 y 18 años y según Lansky en pacientes <16 años. Los pacientes que no puedan caminar debido a parálisis, pero que vayan en silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluación de la puntuación funcional. Funcionamiento orgánico adecuado: a) Función renal definida de la siguiente manera: Aclaramiento de creatinina (AcCr) ¿60 ml/min (medido mediante una exploración de la tasa de filtración glomerular [TFG] nuclear o calculado mediante la fórmula de Schwartz (APÉNDICE III, la fórmula de Schwartz) y normalizado a una superficie corporal de 1,73 m2)[71]. b) Función hepática definida de la siguiente manera: ¿ Bilirrubina directa <3 x LSN y SGPT (ALT) ¿5 x LSN. ¿ Si la anomalía hepática se debe a un infiltrado de leucemia identificable radiográficamente, el paciente seguirá siendo apto. c) Función cardíaca definida de la siguiente manera: Función ventricular izquierda previa al tratamiento en la ecocardiografía: EF ¿25 % o EF ¿40 % y ausencia de signos de insuficiencia cardíaca congestiva en las 4 semanas anteriores al inicio de la selección. Tratamiento previo: los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de todos los tratamientos antineoplásicos anteriores (excepto las toxicidades de grado 2 que no se consideren un riesgo de seguridad o una toxicidad médicamente significativa que el investigador considere irreversible) y deben cumplir la siguiente duración mínima desde el tratamiento antineoplásico previo antes de la inclusión. a) Quimioterapia citotóxica: no deben haber recibido quimioterapia citotóxica en los 14 días previos ni en el plazo de 5 semividas del fármaco (lo que dure más) antes de entrar en este estudio, excepto hidroxicarbamida o corticoesteroides. Se permite el uso de hidroxicarbamida y corticosteroides para otros fines, como tratar el síndrome de diferenciación, o como premedicación para prevenir una reacción alérgica o durante la anestesia. Tratamiento previo: los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de todos los tratamientos antineoplásicos anteriores (excepto las toxicidades de grado 2 que no se consideren un riesgo de seguridad o una toxicidad médicamente significativa que el investigador considere irreversible) y deben cumplir la siguiente duración mínima desde el tratamiento antineoplásico previo antes de la inclusión. b) Tratamiento citotóxico intratecal: no es necesario un periodo de reposo farmacológico ni de espera en el caso de los pacientes que hayan recibido cualquier combinación intratecal de citarabina, metotrexato o hidrocortisona. Tratamiento previo: los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de todos los tratamientos antineoplásicos anteriores (excepto las toxicidades de grado 2 que no se consideren un riesgo de seguridad o una toxicidad médicamente significativa que el investigador considere irreversible) y deben cumplir la siguiente duración mínima desde el tratamiento antineoplásico previo antes de la inclusión. c) Anticuerpos: deben haber transcurrido ¿21 días desde la infusión de la última dosis de un conjugado anticuerpo-fármaco. En el caso de los anticuerpos no modificados o anticuerpos de activación de linfocitos T, deben haber transcurrido 2 semividas antes de la inscripción. Cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento previo con anticuerpos debe haberse recuperado a un valor inicial. Consentimiento informado: el consentimiento informado por escrito, firmado y fechado y el asentimiento pediátrico (si procede) de acuerdo con las leyes y la legislación locales deben recopilarse antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio. En el caso de las pacientes con capacidad de concebir, deben obtener un resultado negativo documentado en una prueba de embarazo en suero u orina antes de la inclusión

Pacientes que, en opinión del investigador, podrían no ser capaces de cumplir con los requisitos del estudio. Pacientes con alergia previa conocida a cualquiera de los medicamentos utilizados en el tratamiento del protocolo. Pacientes con infección activa no controlada documentada en el momento de la entrada en el estudio. Infección conocida activa/no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ,VHB y VHC. Nota: no es necesario realizar pruebas de detección del VIH en la selección, a menos que así lo requieran las directrices locales o las normas del centro. Pacientes de sexo femenino después de la menarquia, con resultado positivo en la prueba de embarazo y en periodo de lactancia. El paciente tiene un trastorno previamente existente que le predispone a padecer una infección grave o potencialmente mortal (p. ej., fibrosis quística, inmunodeficiencia congénita o adquirida, trastorno hemorrágico o citopenia no relacionada con la leucemia ni su tratamiento). Los pacientes no deben estar recibiendo otros medicamentos en investigación (definidos como medicamentos que aún no han sido aprobados para ninguna indicación, incluidos tratamientos alternativos/a base de hierbas) en los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o durante el mismo. Enfermedad cardiovascular congénita significativa, incluidas, entre otras, afecciones como el síndrome de QT largo (definido como un intervalo QT corregido medio según la fórmula de Fredericia [QTcF] >480 ms en ECG de 12 derivaciones por triplicado realizados en un plazo aproximado de 5 minutos entre sí), defecto cardiaco fundamental sin corregir (p. ej., coartación aórtica) que supone un riesgo significativo para el paciente (la comunicación interventricular o la comunicación interauricular no se consideran significativos). Enfermedades subyacentes que, en opinión del investigador principal, hagan que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oculte la interpretación de la determinación de toxicidad o acontecimientos adversos (AA). En el caso de fludarabina y citarabina: hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Vacunas elaboradas con microbios vivos recientes durante al menos 6 meses. Pacientes con síndrome de Down. No son aptos los pacientes con enfermedad extramedular (EEM) aislada. La recidiva de EEM se define como enfermedad extramedular confirmada mediante biopsia sin enfermedad de médula ósea después de una RC documentada tras el tratamiento inicial. Los pacientes con recidiva aislada del SNC no son aptos, así como la enfermedad sintomática en estado SNC3. Pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA) o leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ). Pacientes con síndrome de malabsorción u otras afecciones que impidan la administración por vía entérica de inhibidores de la menina. Tratamientos simultáneos: el pH gástrico tiene una gran influencia en la absorción de ziftomenib; por lo tanto, está prohibido el uso de inhibidores de la bomba de protones; si es necesario, los bloqueadores de H2 pueden proporcionar una opción terapéutica alternativa (para obtener más información, consulte el capítulo 1.6 Interacciones farmacológicas). Pacientes que actualmente reciben otro fármaco en investigación. Pacientes con cualquier síndrome de insuficiencia medular congénita conocido

Determinar la dosis recomendada para la fase II (DRF2) de ziftomenib en combinación con quimioterapia (FLA) en niños con leucemia aguda con reordenación de NUP98-r o mutación de KMT2A -r o NPM1-m recidivante o resistente al tratamiento en función de la seguridad y la farmacocinética (FC).

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