ENSAYO CLÍNICO

1. Tener al menos 18 años;
2. Puntuación del EG de ECOG de 0-2;
3. Uno de los tipos histológicos confirmados a continuación con presencia positiva de CD20:
a. LDCBG sin especificar (según la clasificación de la OMS de 2016), y que incluye con de novo o histológicamente transformados de linfoma folicular (LF).
b. LDCBG "doble hit" o "triple hit" con MYC y translocaciones de BCL2 y/o BCL6
c. LF de grado 3B.
4. Presencia positiva de CD20 en la biopsia tumoral representativa basada en el informe anatomopatológico;
5. Enfermedad recidivante o resistente al tratamiento y previamente tratada con al menos 1 línea de tratamiento antineoplásico sistémico incluyendo quimioterapia de combinación que contenga AcM antiCD20 desde el diagnóstico de linfoma (es decir, haber recibido R-CHOP o un tratamiento equivalente que sería considerado como un tratamiento de primera línea adecuado para el LDCBG).
6. Haber fracasado QDA-ATCM anterior o no ser apto para QDA-ATCM en la selección. Si no es apto para QDA-ATCM, la decisión debe basarse en la edad, el estado de rendimiento, la comorbilidad y/o la respuesta insuficiente al tratamiento anterior
7. Tener una enfermedad medible: 
a. Una exploración por tomografía de emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (TEP-FDG) que demuestre lesión(es) positiva(s) compatible(s) con las zonas anatómicas tumorales definidas por tomografía axial computarizada (TAC) o imagen por resonancia magnética (RM).
b. >=1 lesión ganglionar medible (eje largo >1,5 cm y eje corto >1,0 cm) y/o >=1 lesión extraganglionar medible (eje largo >1,0 cm) en un TAC o RM.
8. Recuento absoluto de neutrófilos >=1,0 x 10e9/l (factor de crecimiento permitido).
9. Recuento plaquetario >75 x 10e9/l (o >50 x 10e9/l si afecta a la médula ósea o presenta esplenomegalia).
10. Niveles de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa <=3 veces el límite superior de la normalidad (x LSN).
11. Nivel de bilirrubina total <=2 x LSN, a menos que el aumento de la bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o no sea de origen hepático.
12. Tasa de filtración glomerular (TFG) estimada >=50 ml/min/1,73 m2.
13. Una participante en edad fértil debe aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados durante el ensayo y los 12 meses posteriores a la última administración del tratamiento del ensayo. Una anticoncepción adecuada se define como métodos anticonceptivos de alta eficacia.
14. Una mujer en edad fértil debe presentar una prueba de embarazo en suero (beta-hCG) negativa en la selección y un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero o en orina antes de la administración de tratamiento el día 1 del ciclo 1;
15. Un sujeto varón que sea sexualmente activo con una mujer en edad fértil y que no se haya sometido a una vasectomía debe aceptar el uso de un método anticonceptivo de barrera y debe aceptar no donar esperma durante el ensayo y durante los 12 meses posteriores a recibir la última administración del tratamiento del ensayo. 

1.Tumor primario del sistema nervioso central (SNC) o afectación conocida del SNC evaluada mediante una RM del cerebro en la selección o mediante un TAC y una punción lumbar (si la RM está contraindicada);
2.Cualquier tratamiento previo con un anticuerpo biespecífico que se dirige a CD3 y CD20;
3.Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a tratamiento con anticuerpos anti-CD20;
4.Contraindicación a cualquier componente de la pauta posológica de la PCH seleccionada previamente a la aleatorización.
5. Cirugía mayor en un plazo de 4 semanas anterior a la aleatorización;
6.Quimioterapia y otros agentes antineoplásicos que no estén siendo investigados (excepto CD20 mAbs) en el plazo de 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más breve) antes de la aleatorización;
7.ATCM en el plazo de 100 días desde la aleatorización;
8.Tratamiento con terapia de CAR-T en el plazo de 100 días antes de la aleatorización;
9. Estar recibiendo tratamiento inmunosupresor, incluyendo más del equivalente a >= 20 mg de prednisolona al día, a menos que sea para el control de la enfermedad;
10. Trastorno convulsivo que precise tratamiento antiepiléptico;
11. Vacunación con vacunas elaboradas con microbios vivos en los 28 días anteriores a la aleatorización;
12. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa;
13. ECG de 12 derivaciones en la fase de selección que muestre un intervalo QT corregido inicial según la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg.
14.Evidencia de enfermedades concomitantes, significativas y no controladas que pudieran afectar al cumplimiento del protocolo o a la interpretación de los resultados.
15.Infecciones bacterianas, virales, fúngicas, microbacterianas, parasitarias o de otro tipo activas conocidas que requieren un tratamiento sistémico en el momento de la aleatorización.
16. Antecedentes conocidos de seropositividad por la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
17. Virus de la hepatitis B (VHB) activo (reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva en ADN) o hepatitis C (infección de ARN PCR-positivo). Los sujetos con evidencia de VHB anterior pero que son PCR-negativos están permitidos en el ensayo pero deben recibir tratamiento antiviral profiláctico. Los sujetos que recibieron tratamiento para la hepatitis C con el fin de erradicar el virus pueden participar si los niveles de ARN de la hepatitis C no son detectables.  
18. Presentar una neoplasia maligna conocida pasada o actual distinta al diagnóstico para la inclusión, excepto para: 
a. Carcinoma de cuello uterino en estadio IB o inferior.
b. Carcinoma de células basales o carcinoma epidermoide no invasivo.
c. Cáncer de vejiga superficial no invasivo.
d. Cáncer de próstata con un nivel de PSA actual < 0,1 ng/ml.
e. Cualquier cáncer curable con una respuesta completa de > 2 años de duración.
19. Contraindicación de todos los agentes reductores del ácido úrico.
20. Ser una mujer en edad fértil con una prueba de embarazo en suero u orina positiva en la selección. Las mujeres participantes en el estudio deben comprometerse a no amamantar durante todo el ensayo y hasta 12 meses después de la administración del fármaco en estudio.
21. Hepatopatía clínicamente significativa, incluidos hepatitis activa, alcoholismo actual o cirrosis.
22. Sospecha de tuberculosis activa o latente, documentada por el ensayo de liberación de interferón gamma.
23. Estar en tratamiento con un agente inmunoestimulante.
24. Transplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas. 

El propósito de este estudio es evaluar la eficacia clínica y la seguridad del fármaco en investigación, Epcoritamab, en comparación con el tratamiento estándar (Rituximab-Gemcitabina-Oxaliplatino o Bendamustina-Rituximab). Después del tratamiento inicial de los pacientes diagnosticados con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), el 30-40% de ellos tendrá una enfermedad en recaída o refractaria (R / R). La tasa de curación para estos pacientes con la terapia de rescate estándar es inferior al 10%. Los datos preliminares de seguridad y eficacia muestran que los sujetos con DLBCL R/R pueden beneficiarse (pero esto no se puede garantizar) del tratamiento con Epcoritamab. En este estudio realizado en varios países, la mitad de los sujetos (alrededor de 240) recibirán Epcoritamab, mientras que la otra mitad (alrededor de 240) recibirán tratamiento estándar.