Estudio de fase 1b/2, abierto y multicéntrico para evaluar la seguridad y la eficacia de KRT-232 combinado con un inhibidor de la tirosina cinasa (ITC) en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) Ph+ recidivante o resistente
1.Grupos A y B de las fases 1b y 2: LMC-FC con TP53wt, Ph+ y BCR ABL+ documentada según las definiciones recogidas en el Apéndice 6.
2.Fase 2, grupo C ÚNICAMENTE: LMC FC con TP53wt, Ph+ y BCR?ABL+ documentada según las definiciones facilitadas en el Apéndice 6 sin opciones terapéuticas alternativas con probabilidades de producir beneficios clínicos.
3.El paciente es resistente (en recaída o refractario) o intolerante a al menos 2 ITC previas.
a.La resistencia se define como el cumplimiento de al menos uno de los criterios siguientes:
i.Ausencia de respuesta citogenética (>95 % Ph+) o imposibilidad de conseguir una RHC 3 meses después del inicio del tratamiento.
ii.Menos de una respuesta citogenética menor (>65 % Ph+) 6 meses después del inicio del tratamiento.
iii.Menos de una RCP (>35 % Ph+) 12 meses después del inicio del tratamiento.
iv.Aparición de nuevas mutaciones en el dominio cinasa de BCR-ABL en ausencia de RCC en cualquier momento después del inicio del tratamiento.
v.Aparición de una nueva evolución clonal en ausencia de RCC en cualquier momento después del inicio del tratamiento, O BIEN
vi.Pérdida de la respuesta citogenética (de completa [0 %], parcial [1 % al 35 %], leve [36 % al 65 %] o mínima [66 % al 95 %] a una respuesta de al menos 1 grado peor), confirmada en al menos 2 análisis consecutivos, separados por al menos 4 semanas, en cualquier momento después del inicio del tratamiento.
b.La intolerancia se define como:
i.Intolerancia no hematológica: pacientes con toxicidad de grado 3 o 4 durante el tratamiento, o con toxicidad persistente de grado 2, que no responden al tratamiento óptimo, incluidos ajustes de la dosis (a menos
que no se considere una reducción de la dosis en el mejor interés del paciente si la respuesta ya es
insuficiente) en ausencia de RCC, O BIEN
ii.Intolerancia hematológica: pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) o plaquetas de grado 3 o 4 durante el tratamiento, que es recurrente tras reducir la dosis hasta las dosis más bajas recomendadas por el fabricante en ausencia de RCC.
4.Fracaso del tratamiento con el tratamiento presente con ITC (según los criterios de la ELN), definido como:
a.Ausencia de RHC o >95 % de metafases Ph+ 3 meses después del inicio del tratamiento, O BIEN
b.Cociente de BCR-ABL1 >10 % según las normas internacionales (IS) o >65 % de metafases Ph+ 6 meses después del inicio del tratamiento, O BIEN
c.Cociente de BCR-ABL1 >10 % según IS o >35 % de metafases Ph+ 12 meses después del inicio del tratamiento.
5.Tratamiento con una dosis estable durante al menos 4 semanas con el tratamiento actual con ITC antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Este ITC continuará en el estudio.
6.Adultos ≥18 años.
7.Estado funcional según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
8.Función hematológica adecuada independiente del apoyo con factores de crecimiento durante al menos 7 días, con la excepción del factor estimulante de colonias de granulocitos pegilados y darbepoetina, que
requieren al menos 14 días, definida como:
a.RAN ≥1,0 x 109/l.
b.Recuento de plaquetas ≥100 x 109/l en los pacientes con LMC-FC; recuento de plaquetas ≥75 x 109/l en los pacientes con LMC-FA.
9.Función hepática adecuada en los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio, definida como:
a.Bilirrubina sérica total dentro de los límites normales; si la bilirrubina total sobrepasa el límite superior de la normalidad (LSN), los pacientes podrán participar si la bilirrubina directa es ≤1,5 veces el LSN.
b.Aspartato transaminasa (AST) o alanina transaminasa (ALT) en suero ≤2,5 veces el LSN.
10.Función renal adecuada, definida como un aclaramiento de creatinina estimado ≥30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault.
11.Las mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas, o los varones con parejas en edad fértil, deberán utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el estudio. Se considera que una mujer puede
concebir (fértil, después de la menarquia y hasta que se convierta en posmenopáusica) a menos que esté esterilizada de forma permanente (Apéndice 2).
1.Grupos A y B de las fases 1b y 2: LMC-FA Ph+, BCR-ABL+ documentada, según las definiciones recogidas en el Apéndice 6.
2.LMC-CB Ph+, BCR-ABL+ documentada, según las definiciones recogidas en el Apéndice 6.
3.Antecedentes conocidos de mutación T315I.
4.Antecedentes conocidos de leucemia con afectación del sistema nervioso central (SNC).
5.Tratamiento previo con antagonistas de MDM2.
6.Tratamiento antineoplásico concomitante, como quimioterapia, tratamiento citorreductor, inmunoterapia, un nuevo fármaco en investigación o tratamiento con citocinas, en los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite la administración del ITC actual.
7.Intolerancia al tratamiento actual con ITC
8.Participación activa en otros ensayos clínicos terapéuticos, incluidos ensayos sobre el tratamiento
sintomático.
9.Antecedentes de hemorragia importante o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
10.Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
11.Infección por hepatitis B o C activa conocida.
12.Antecedentes de otra neoplasia maligna en los 3 últimos años, excepto carcinoma basocelular o espinocelular de piel tratado con intención curativa, carcinoma in situ de cuello uterino, cáncer de
próstata no metastásico limitado al órgano o tratado con antígeno prostático específico normal, carcinoma de mama in situ después de una resección quirúrgica completa o carcinoma de vejiga de células de
transición superficial.
13.Enfermedad intercurrente no controlada, entre otras, cardiopatía clínicamente significativa (clase III o IV de la New York Heart Association), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia ventricular inestable o enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que podrían limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
14.Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) de grado 2 o superior >480 ms según los Common Terminology Criteria for Adverse Events (criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos) del
National Cancer Institute (NCI CTCAE) estadounidense, versión 5.0.
15.Pacientes con antecedentes de dificultad para tragar y de cirugía gástrica o del intestino delgado con antecedentes de malabsorción u otras enfermedades o trastornos gastrointestinales crónicos que puedan
dificultar el cumplimiento o la absorción del tratamiento del estudio.
16.Antecedentes de trasplante de un órgano importante.
17.Pacientes con infección bacteriana, micótica, parasitaria o vírica no controlada. Los pacientes con infecciones bacterianas agudas que requieran el uso de antibióticos no podrán participar hasta que la
infección se estabilice a criterio del médico responsable del tratamiento; estos pacientes podrán estar recibiendo antibióticos en el momento de la inscripción.
18.Mujeres embarazadas o lactantes.
19.Pacientes con una afección, enfermedad intercurrente grave u otra circunstancia que, en opinión del investigador, podría poner en peligro la seguridad del candidato como paciente del estudio o interferir en los
objetivos del estudio.
En el ensayo clínico propuesto, la convergencia de las vías de señalización de la
proteína BCR-ABL y el homólogo del doble diminuto murino 2 (MDM2)/p53 en la
LMC, las características demográficas adecuadas de los pacientes (frecuencia
elevada de p53 de tipo natural) y los estudios preclínicos que han demostrado una
sensibilidad notable de las células madre leucémicas (CML) aportan una
justificación sólida para evaluar KRT-232 como complemento de determinados
fármacos en pacientes con LMC que presentan resistencia (primaria o secundaria) o
intolerancia al tratamiento con ITC. La inhibición de la señalización de BCR-ABL
en las células de LMC, combinada con la inhibición de MDM2 y la activación de
p53, reduce la transcripción mediada por MYC e induce rápidamente la apoptosis a
través de vías mitocondriales. Al reducir la carga leucémica y actuar sobre las
CML, la combinación de KRT-232 con un ITC podría ser un tratamiento
modificador de la enfermedad para los pacientes con LMC recidivante/resistente.
