ENSAYO CLÍNICO

 1.    CLL/LLP documentada que requiera tratamiento según los criterios del iwCLL
2.    Edad >= 18 años
3.    Esperanza de vida >= 6 meses
4.    Capacidad de y disposición para proporcionar el consentimiento informado por escrito y cumplir con el calendario de visitas del estudio y demás requisitos del protocolo
5.    Función adecuada de médula ósea, sin apoyo mediante administración de factores de crecimiento o transfusiones en el plazo de las 2 semanas anteriores al inicio de la selección, tal como se indica a continuación, a menos que la citopenia sea debida a la CLL:
a.    Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,0 ? 109/L 
b.    Recuento de plaquetas >= 30 ? 109/L; en casos de trombocitopenia claramente debida a CLL (a criterio del investigador), el recuento de plaquetas deberá ser >= 10 ? 109/L
c.    Hemoglobina total >= 8 g/dL (sin transfusión de apoyo, a menos que la anemia sea debida a la CLL)
6.    Tasa de filtración glomerular > 30 ml/min medida directamente en orina de 24 horas, calculada según la fórmula de Cockcroft y Gault modificada (en los varones: GFR ? ((140 - edad) ? peso corporal) / (72 ? creatinina); en las mujeres ? 0,85) o método igualmente preciso.
a.    En pacientes con valores de creatinina dentro del intervalo normal, no es necesario el cálculo del aclaramiento. Podrán ser elegibles pacientes deshidratados con un aclaramiento estimado de creatinina < 30 ml/min, si su repetición después de hidratación adecuada mostrara un valor > 30 ml/min.
7.    Función hepática adecuada, según indicación por bilirrubina total <= 2 ?, AST/ALT <= 2,5 ? el límite superior de la normalidad del centro, a menos que sea directamente atribuible a la CLL del paciente o a síndrome de Gilbert.
8.    Pruebas serológicas negativas para hepatitis B (HBsAg negativo y anti-HBc negativo; se podrán incluir pacientes positivos para anti-HBc si la PCR para el DNA del HBV es negativo y dicha PCR para el DNA de HBV se practica mensualmente hasta 12 meses después del último ciclo de tratamiento), y también negativas para hepatitis C (negatividad de anticuerpos anti-HCV; en caso de positividad de la prueba de anticuerpos frente al HCV, se precisa una PCR del HCV negativa).
9.    Estado funcional según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-2. 

 1. Cualquier tratamiento previo específico de la CLL (excepto corticosteroides administrados debido a una intervención inmediata necesaria; los últimos 10 días antes de comenzar el tratamiento del estudio, solo se permitirán dosis equivalentes a 20 mg de prednisolona).
2.    Transformación de la CLL (transformación de Richter). Cuando se sospeche transformación de Richter, se realizará PET-CT y/o biopsia para descartar la existencia de transformación.
3.    Pacientes con antecedentes de leucemia promielocítica.
4.    Afectación de un órgano/sistema individual con una puntuación de 4 según la definición del CIRS, que limite la capacidad para recibir el tratamiento del estudio, o cualquier otra enfermedad, afectación o disfunción de órgano o sistema potencialmente mortal que, a criterio del investigador, pudiera comprometer la seguridad del paciente o interferir con la absorción o el metabolismo de los fármacos del estudio (por ejemplo, incapacidad para ingerir comprimidos o mala absorción gastrointestinal).
5.    Enfermedades malignas distintas de la CLL que requieran en la actualidad tratamiento sistémico, no tratadas previamente con intención curativa (a menos que la enfermedad se encuentre en remisión estable según el criterio del médico responsable del tratamiento o que presente signos de progresión después de tratamiento con intención curativa.
6.    Infección no controlada o activa.
7.    Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
8.    Necesidad de tratamiento con inhibidores/inductores potentes de CYP3A4 y CYP3A5 (hasta 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio).
9.    Tratamiento anticoagulante con derivados cumarínicos.

(Se permite otro tipo de anticoagulación, por ejemplo, anticoagulantes orales directos [DOAC], pero se deberá informar adecuadamente a los pacientes del posible riesgo de sangrado durante el tratamiento con ibrutinib).

10.    Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores al registro para la selección del estudio.
11.    Trastornos hemorrágicos conocidos
12.    Cirrosis hepática Child B / C
13.    Uso de agentes en investigación que puedan interferir con el fármaco del estudio en el plazo de 28 días previos al registro para la selección del estudio
14.    Vacunación con virus vivos en los 28 días previos al registro para la selección del estudio
15.    Cirugía mayor menos de 30 días antes del comienzo del tratamiento del estudio
16.    Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas severas a anticuerpos monoclonales humanizados o murinos, sensibilidad o alergia conocida a productos murinos 
17.    Hipersensibilidad conocida a cualquier principio activo o a cualquiera de los excipientes de alguno de los fármacos utilizados en el estudio
18.    Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia (todas las mujeres potencialmente fértiles deberán tener una prueba de embarazo negativa en los 7 días previos al comienzo del tratamiento del estudio; con posterioridad, se practicará mensualmente una prueba de embarazo).
19.    Hombres fértiles o mujeres potencialmente fértiles a menos que:
a.    hayan sido esterilizados quirúrgicamente o hayan transcurrido ? 2 años desde el comienzo de la menopausia
b.    acepten utilizar dos métodos anticonceptivos fiables de los que uno sea de alta eficacia (índice de Pearl < 1) y un método adicional eficaz (de barrera) durante el tratamiento del estudio y durante los 18 meses posteriores al final del tratamiento del estudio.
20.    Incapacidad legal.
21.    Sujetos ingresados en prisión o institucionalizados por orden legislativa o judicial.
22.    Personas en relación de dependencia con el promotor o con uno de los investigadores. 

En este ensayo clínico CLL17 se van a comparar, en diferentes combinaciones y con diferentes duraciones del tratamiento, tres grupos de tratamiento con medicamentos (ibrutinib, venetoclax y obinutuzumab). 
Estos tres medicamentos están ya aprobados para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. También está aprobada la combinación de obinutuzumab y venetoclax, mientras que no lo está la combinación de ibrutinib y venetoclax, que, por tanto, es de carácter experimental. Estas tres opciones de tratamiento ya han mostrado eficacia en otros estudios de tratamiento de la LLC. 
No obstante, no se sabe si tiene la misma eficacia un tratamiento de duración fija con la combinación de dos medicamentos (esto es, venetoclax más obinutuzumab o venetoclax más ibrutinib) o un tratamiento continuo con ibrutinib. Los resultados de este estudio servirán de guía a los médicos para decidir el mejor régimen de tratamiento para cada paciente con LLC. 
El objetivo principal del estudio es comparar la eficacia del ibrutinib en monoterapia continua frente a venetoclax más obinutuzumab con duración fija y frente a ibrutinib más venetoclax con duración fija, mediante determinación de la supervivencia sin progresión (progession-free survival, PFS), en pacientes con CLL no tratada previamente.