Asociación Madrileña de Hematología y Hemoterapia

ENSAYO CLÍNICO

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A PHASE 1B/2A MULTICENTER, OPEN-LABEL, DOSEESCALATION STUDY TO DETERMINE THE MAXIMUM TOLERATED DOSE, ASSESS THE SAFETY, TOLERABILITY, PHARMACOKINETICS AND EFFICACY OF CC-220 MONOTHERAPY AND IN COMBINATION WITH OTHER TREATMENTS IN SUBJECTS WITH RELAPSED AND REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

FASE/S DEL ENSAYO
Fase I, Fase II
PATOLOGÍA
Mieloma Múltiple y otras gammapatías
CARACTERÍSTICAS
Multicéntrico, Abierto
CENTRO INVESTIGADOR
Hospital Universitario Ramón y Cajal - Servicio de Hematología
INVESTIGADOR PRINCIPAL
MARIA JESUS BANCHARD RODRIGUEZ
FECHA DE APERTURA
Ocutbre, 2016
FECHA DE CIERRE
Ocutbre, 2027
CRITERIOS DE INCLUSIÓN

1. El paciente es ≥ 18 años en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado (FCI).
2. El paciente debe comprender y firmar de forma voluntaria un FCI antes de que se realice cualquier evaluación o procedimiento relacionado con el estudio.
3. El paciente es capaz y tiene la voluntad de cumplir con el calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
4. Los pacientes de las cohortes de MMRR deben tener un diagnóstico documentado de MM y presentar una enfermedad cuantificable definida como:
a. Proteína monoclonal (electroforesis de proteínas séricas y/o de orina [EFPs o EFPo]): EFPs ≥0,5 g/dl o EFPo ≥200 mg/24 horas y/o
b. MM de cadenas ligeras sin enfermedad cuantificable en el suero o la orina:
cadena ligera libre de inmunoglobulinas en suero ≥10 mg/dl (100 mg/l) y relación anómala de las cadenas ligeras libres de las inmunoglobulinas kappa y lambda en suero
5. Los pacientes de las cohortes A, B,C,E, G1 y G2 deben haber recibido al menos dos regímenes de tto previos para el mieloma (nota: la inducción con o sin trasplante de médula ósea y con o sin tto de mantenimiento se considera un único régimen de tto). Los pacientes de la cohorte F deben haber recibido al menos un régimen de tto previo para mieloma. Los pacientes de las cohortes D y I deberán haber recibido al menos 3 tratamientos previos para el mieloma
6. Todos los pacientes de las cohortes de MMRR deben haber recibido tto previo con al menos 2 ciclos consecutivos de un régimen terapéutico que contenga lenalidomida o pomalidomida. Los pacientes de la cohorte D deberán haber recibido previamente al menos 2 ciclos consecutivos de un tratamiento que contenga lenalidomida y al menos 2 ciclos consecutivos de un tratamiento que contenga pomalidomida
7. Todos los pacientes de las cohortes de MMRR deben haber recibido tto previo con al menos 2 ciclos consecutivos de un régimen terapéutico con un inhibidor de proteosomas o que contuviera un inhibidor de proteosomas.
8. En la Parte 2 en las cohortes de MMRR (Cohorte C, D y I), todos los sujetos deben haber recibido un tto previo con mínimo 2 ciclos consecutivos de un anticuerpo CD38 o regimen de tratamiento que contenga un anticuerpo CD38.
9. Todos los pacientes de las cohortes de MMRR deben presentar una progresión de la enfermedad documentada a los 60 días o dentro del periodo de 60 días desde la última dosis de su último tratamiento para el mieloma. Los pacientes cuyo último tratamiento para el mieloma haya sido un tratamiento CAR T deben tener progresión de la enfermedad verificada.
10. Puntuación del estado general de 0, 1 o 2 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
11. En la página 68 del protocolo se exponen los criterios para mujeres en edad fértil.
12. En la página 68 del protocolo se exponen las condiciones de la práctica de la abstinencia absoluta para los sujetos varones.
13. Los varones deben abstenerse de donar semen mientras estén en tratamiento, durante suspensiones temporales de dosis y durante al menos 90 días tras última dosis del estudio.
14. Todos los varones deben abstenerse de donar sangre mientras estén en tratamiento, durante suspensiones temporales de dosis y durante al menos 28 días tras última dosis del tratamiento del estudio.
15. Todos los pacientes, deben cumplir todos los requisitos del Programa de prevención del embarazo. Consulte apéndice D del protocolo.
16. Los pacientes de la cohorte D deberán haber recibido previamente al menos dos ciclos consecutivos de un tratamiento con glucocorticoides.
17. Los pacientes de la cohorte D deberán ser resistentes a un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma,un glucocorticoide y un anticuerpo CD38. Se definen como pacientes «resistentes» aquellos que no responden al tratamiento (incapacidad para alcanzar la respuesta mínima o progresión de la enfermedad durante el tratamiento) o que sufren progresión durante los 60 días siguientes a haber recibido la última dosis.
18. Los pacientes de la cohorteI deben haber recibido previamente un tratamiento anti BCMA.Los criterios de inclusión adicionales para las cohortes J1 y J2 de la parte2 (CC-220 + BTZ + DEX en MMND) se enumeran en el protocolo. 

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

1. El paciente tiene cualquier afección médica, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica importante que pudiera impedir su participación en el estudio.
2. El paciente presenta cualquier afección, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que lo expondría a un riesgo inaceptable si participase en el estudio.
3. El paciente tiene cualquier afección que altera la capacidad para interpretar los datos del estudio.
4. El paciente tiene mieloma múltiple no secretor.
5. Pacientes con leucemia de células plasmáticas o amiloidosis
6. Cualquiera de las siguientes anomalías analíticas: Recuento absoluto neutrófilos (RAN) <1000/µl; Recuento plaquetas <75 000/µl Calcio sérico corregido por la parte 1. Por la parte 2 ;cifra de plaquetas <75 000/µl en aquellos sujetos en los que <50% de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas; de lo contrario, cifra de plaquetas <50 000/µl (no se permiten transfusiones para alcanzar la cifra de plaquetas mínima).
>13,5 mg/dl (>3,4 mmol/l); Calcio sérico corregido >13,5 mg/dl (>3,4 mmol/l); Transaminasa glutámico oxalacética sérica (SGOT)/aspartato aminotransferasa (AST) o transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT)/alanina aminotransferasa (ALT) ≥2,0 veces límite superior de la normalidad (LSN); 
Bilirrubina total y fosfatasa alcalina en suero >1,5 veces el LSN; 
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina —CrCl— <45 ml/min) o que requieran diálisis serán excluidos
7. Neuropatía periférica de grado ≥2.
8. Enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de CC-220.
9. Paciente con antecedentes de neoplasia maligna, aparte de MM, salvo que haya permanecido sin la enfermedad durante ?5 años, con excepción de las siguientes neoplasias malignas no invasivas: Carcinoma basocelular de la piel; Carcinoma de células escamosas de la piel; Carcinoma in situ de cuello uterino; Carcinoma in situ de mama.
·Signos histológicos circunstanciales de cáncer de próstata como T1a o T1b usando clasificación tumor/ganglio/metástasis (TNM) de tumores malignos o cáncer de próstata que se puede curar.
10. Paciente tiene antecedentes de anafilaxia o hipersensibilidad a la talidomida, lenalidomida, pomalidomida, DEX, daratumumab (cohorte E) o bortezomib (cohorte F, J1 y J2) o carfilzomib (para las cohortes G1 y G2).
Paciente con hipersensibilidad conocida o sospecha de hipersensibilidad a los excipientes que contiene la formulación de CC-220, DEX, daratumumab (cohorte E) o bortezomib (cohorte F, J1 y J2) o carfilzomib (para las cohortes G1 y G2)
11. Contraindicaciones para los otros tratamientos, de acuerdo con la ficha técnica local
12. Paciente ha recibido cualquiera de los siguientes tratamientos en los últimos 14 días anteriores al inicio del tratamiento con el PEI:
·Plasmaféresis; Cirugía mayor; Radioterapia, aparte de la terapia local para el MM asociada con lesiones óseas; ·Uso de cualquier farmacoterapia sistémica para mieloma.
13. Paciente ha recibido tto con fármaco en investigación (p.ej agente no disponible comercialmente) durante los 28 días o 5 semividas (lo que sea más largo) previos al inicio del tto con el PEI. No aplicable a los sujetos cuyo último tratamiento previo ha sido un tratamiento CAR T
14. Paciente con cualquiera de las siguientes afecciones:
·Signos anómalos en electrocardiograma (ECG) clínicamente significativos en selección.
·Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV según New York Heart Association).
·Infarto de miocardio en 12 meses previos al inicio del tto con PEI.
·Angina de pecho inestable o mal controlada, incluida variante de angina de pecho de Prinzmetal.
15. Paciente usa o ha usado previamente medicación inmunodepresora en 14 días previos a primera dosis del PEI. Excepciones:
·Esteroides intranasales, tópicos, inhalados e inyecciones locales de esteroides 
·Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas no superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente.
·Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía axial computarizada [TAC]).
16. El paciente ha tomado un inhibidor o inductor potente de CYP3A4/5 (pomelo, hierba de San Juan...) en dos semanas anteriores a la dosificación y durante el ensayo.
17. El paciente tiene prueba positiva conocida para virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B crónica o activa o hepatitis A o C activa.
18. El paciente no es capaz o no está dispuesto a someterse a profilaxis para tromboembolia que requiere el protocolo.
19. Mujer embarazada, en periodo de lactancia o que pretende quedarse embarazada durante el estudio.
Los criterios de exclusión adicionales para las cohortes E, F, G1, G2, J1 y J2 se recogen en el protocolo. 

DESCRIPCIÓN

El mieloma múltiple (MM) sigue siendo una enfermedad neoplásica incurable que representa el 12% de todas las neoplasias malignas hematológicas. Se ha logrado un progreso significativo en el tratamiento de la MM con varias combinaciones; a pesar de este progreso, la enfermedad sigue un curso recurrente en la mayoría de los pacientes, independientemente del régimen de tratamiento o la respuesta inicial al tratamiento. Las principales consideraciones para elegir un tratamiento adecuado para el MM en recaída y refractario (RRMM) son el nivel de riesgo del tratamiento previo, la duración de la respuesta al tratamiento anterior, la toxicidad residual, la edad, la condición física y si el paciente es candidato para el trasplante de células madre ( Kumar, 2018). Por lo tanto, a pesar de las recientes aprobaciones de nuevos tratamientos, se necesitan terapias adicionales para tratar a los pacientes con RRMM.
 Este es un estudio multicéntrico, multinacional, abierto, de fase 1b / 2a de escalada de dosis para determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y / o la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) de CC-220 cuando se administra como monoterapia y en combinación con Otros tratamientos.
El estudio constará de dos partes: una porción de aumento de la dosis (Parte 1) y expansión de la dosis (Parte 2).
En el aumento de la dosis de la Parte 1, los sujetos RRMM pueden inscribirse en las siguientes seis cohortes: CC-220 monoterapia (MonoT, cohorte A), en combinación con DEX (DoubleT, cohorte B), en combinación con DEX y DARA (CC-220Dd, Cohorte E), en combinación con DEX y BTZ (CC-220Vd, Cohorte F), y en combinación con DEX y CFZ (CC-220Kd, cohortes G1 y G2).
En la expansión de la dosis de la Parte 2, se pueden abrir las dos cohortes siguientes para evaluar la eficacia y la seguridad en la RP2D: (Cohorte C: monoterapia y Cohorte D: CC-220 en combinación con DEX). Se utilizará un diseño secuencial de grupo para evaluar la eficacia y seguridad de CC-220 en combinación con DEX (Cohorte D).

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