ENSAYO CLÍNICO

1. Pacientes de ambos sexos de 18 años de edad en adelante.
2. Diagnóstico anatomopatológico de LDCBG, definido conforme a la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2016 (incluidos pacientes con LDCBG transformado a partir de linfoma indolente) o linfoma de células B de alto grado, con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6. 
3. Enfermedad recidivante (que ha recidivado tras una respuesta) o resistente (que no ha respondido al tratamiento anterior) tras al menos una pauta de politerapia sistémica.
4. No se considera candidato para trasplante de células madre de acuerdo con el criterio del investigador, sobre la base del estado funcional, la edad avanzada y/o las enfermedades concomitantes significativas como disfunción orgánica.
5. Los pacientes que hayan recibido anteriormente tratamiento contra CD19 deben contar con una biopsia que muestre expresión de CD19 después de la finalización de dicho tratamiento.
6. Enfermedad medible según la definición de la clasificación de Lugano de 2014, evaluada mediante tomografía por emisión de positrones (TEP)–tomografía computarizada (TAC) o mediante TAC o resonancia magnética (RM), si el tumor no presenta avidez por la fluorodesoxiglucosa (FDG) en la TEP-TAC de la selección.
7. Disponibilidad de un bloque de tejido tumoral fijado en formol e incluido en parafina (FFIP) (o un mínimo de 10 preparaciones recién obtenidas sin tinción, si no se dispone de bloque).
Nota: cualquier biopsia desde el diagnóstico inicial es aceptable, pero si hay varias muestras disponibles, se prefiere la más reciente.
8. Estado funcional ECOG 0-2.
9. Función orgánica adecuada, definida por valores analíticos de selección dentro de los siguientes intervalos:
a. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/μl (sin factores de crecimiento durante al menos 72 horas).
b. Recuento de plaquetas ≥75000/μl sin transfusión en las últimas 2 semanas.
c. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y γ-glutamil transferasa (GGT) ≤2,5 × límite superior de la normalidad (LSN).
d. Bilirrubina total ≤1,5 × LSN (los pacientes con síndrome de Gilbert conocido pueden tener un valor de bilirrubina total hasta ≤3 × LSN). 
e. Aclaramiento de creatinina calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault ≥30 ml/min.
Nota: se puede repetir una prueba analítica un máximo de dos veces durante el periodo de selección para confirmar la aptitud. 
10. Resultado negativo en la prueba de embarazo de la gonadotropina coriónica humana-β (β-HCG) en los 7 días anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio (día 1 del ciclo 1) en las mujeres en edad fértil.
11. Las mujeres en edad fértil deben comprometerse a usar un método anticonceptivo muy eficaz desde el momento del consentimiento informado hasta, como mínimo, 9 meses después de la última dosis de loncastuximab tesirina. Los hombres cuyas parejas sean mujeres en edad fértil deben comprometerse a usar un método anticonceptivo muy eficaz desde el momento del consentimiento informado hasta, como mínimo, 6 meses después de su última dosis de loncastuximab tesirina. 

 1. Tratamiento previo con loncastuximab tesirina.
2. Tratamiento previo con R-GemOx.
3. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad a un anticuerpo anti-CD19 o resultado positivo en suero para ACF dirigidos a un anticuerpo anti-CD19.
4. Diagnóstico anatomopatológico de linfoma de Burkitt.
5. Segunda neoplasia maligna primaria activa, excepto cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata no metastásico, cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma de vías mamarias o de mama lobular in situ, u otra neoplasia maligna que el monitor médico del promotor y el investigador acuerden y documenten que no debe ser excluyente.
6. Autotrasplante en los 30 días anteriores al inicio del fármaco del estudio (día 1 del ciclo 1).
7. Alotrasplante en los 60 días anteriores al inicio del fármaco del estudio (día 1 del ciclo 1).
8. Enfermedad de injerto contra huésped activa.
9. Trastornos linfoproliferativos postrasplante.
10. Enfermedad autoinmunitaria activa, como neuropatía motora considerada de origen autoinmunitario y otras enfermedades autoinmunitarias del sistema nervioso central (SNC).
11. Seropositividad frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con alguno de los siguientes:
a. Recuento de linfocitos T CD4+ (CD4+) <350 células/µl.
b. Infección oportunista definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida en los 12 meses previos a la selección.
c. Ausencia de tratamiento antirretrovírico o tratamiento antirretrovírico de duración <4 semanas en el momento de la selección.
d. Carga vírica del VIH ≥400 copias/ml.
12. Indicios serológicos de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) y falta de capacidad o de disposición para recibir el tratamiento antivírico profiláctico estándar o con carga vírica detectable del VHB. 
13. Indicios serológicos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) sin haber completado el tratamiento curativo o con carga vírica detectable del VHC.
14. Antecedentes de síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica.
15. Linfoma con afectación activa del SNC, incluida carcinomatosis leptomeníngea.
16. Acumulación de líquido en el tercer espacio clínicamente significativa (es decir, ascitis que requiera drenaje o derrame pleural que requiera drenaje o se asocie con disnea).
17. Embarazo o lactancia.
18. Hipertensión no controlada (tensión arterial [TA] ≥160/100 mm Hg repetidamente), angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (superior a la clase II de la Asociación del Corazón de Nueva York [New York Heart Association]), indicios electrocardiográficos de isquemia aguda, angioplastia coronaria o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección, arritmia cardíaca auricular o ventricular no controlada, diabetes mal controlada, neumopatía crónica grave u otra enfermedad grave que probablemente vaya a mermar de forma significativa la capacidad del paciente para tolerar el tratamiento del estudio.
19. Cirugía mayor, radioterapia, quimioterapia u otro tratamiento antineoplásico en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio (día 1 del ciclo 1), o en un período más breve si lo aprueba el promotor.
20. Uso de algún otro medicamento experimental en los 14 días o 5 semividas anteriores al inicio del fármaco del estudio (día 1 del ciclo 1).
21. Haber recibido vacunas atenuadas en las 4 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1. 
22. Incapacidad para recuperarse de una toxicidad no hematológica aguda de grado ≤1 (según los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE], versión 5.0) (salvo alopecia) debida a un tratamiento anterior a la selección.
23. Síndrome del QT largo congénito o intervalo QTcF corregido ≥480 ms en la selección (a menos que sea secundario a un marcapasos o bloqueo de rama).
24. Cualquier otra enfermedad, anomalía o trastorno importante que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio o lo ponga en riesgo.
25. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad al oxaliplatino o a cualquiera de sus excipientes. 

Este estudio se realizará en dos partes. La parte 1 del estudio probará si el medicamento en investigación llamado loncastuximab tesirina en combinación con rituximab es un tratamiento seguro y efectivo para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) recidivante o resistente. Una vez que la parte 1 se complete los pacientes serán invitados a participar en la parte 2. El propósito de la parte 2 es evaluar si loncastuximab tesirina con rituximab (Lonca-R) es má efectivo que rituximab más gemcitabina y  oxaliplatino (R-GemOx) a la hora de reducir el crecimiento y la diseminación del linfoma, impidiendo que vuelva a aparecer rápidamente y ayudando a los pacientes a vivir más tiempo.
Loncastuximab tesirina es un conjugado anticuerpo-fármaco, que es un tipo de medicamento que combina un anticuerpo (una proteína que se une a ciertas sustancias en el cuerpo) contra una proteína que se encuentra en la superficie de las células del linfoma (CD19) con un fármaco de quimioterapia que tiene la capacidad de matar células. La parte de anticuerpo del fármaco ayuda a dirigir la quimioterapia hacia las células cancerosas y a eliminarlas.