ENSAYO CLÍNICO

1. Adultos >18 años
2. Bazo palpable >/=5 cm por debajo del reborde costal inferior izquierdo o volumen esplénico >/=450 cm3mediante evaluación por MRI o CT
3. Diagnóstico confirmado de PMF, post-PV-MF o post-ET-MF, según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (WHO) 
4. Riesgo alto, riesgo intermedio 2 o riesgo intermedio 1, definidos mediante el sistema dinámico de pronóstico internacional (DIPSS) 
5. Estado funcional del ECOG de 0 a 2.
6. Función orgánica hematológica, hepática y renal adecuada (según la definición del protocolo y en los 28 días previos a la primera dosis de KRT-232).
7. Las sujetos en edad fértil y sus parejas masculinas o los sujetos varones cuyas parejas femeninas estén en edad fértil deben utilizar ambos un método anticonceptivo eficaz durante el estudio (Por favor, consulte el protocolo para los detalles completos).
Los sujetos de la Parte A deben cumplir los criterios siguientes de fracaso del tratamiento con un inhibidor de JAK a fin de ser aptos para participar en este estudio:
El fracaso del tratamiento con un inhibidor de JAK en la Parte A deberá cumplir los criterios (a) o (b) que aparecen a continuación:
a) Ausencia de respuesta esplénica definida como haber recibido al menos 12 semanas de tratamiento con un inhibidor de JAK y presentar las dos siguientes condiciones:
• Esplenomegalia persistente, mediante exploración física, esto es, bazo que es palpable >/=5 cm por debajo del LLCM, y también
• TSS >10 en la MPN-SAF TSS v2.0 o sujetos con una única puntuación de síntomas >5 o dos síntomas >3, incluidos solo los síntomas de dolor en cuadrante superior izquierdo, dolor óseo, picor o sudoración nocturna.
b) O enfermedad progresiva en cualquier momento durante el tratamiento con el inhibidor de JAK, definida por cualquiera de los siguientes criterios:
• Aumento del volumen esplénico >/=25 % con respecto al volumen mínimo según la evaluación mediante MRI o CT.
• Aparición de una nueva esplenomegalia que sea palpable al menos 5 cm por debajo del LLCM.
• Aumento >/=100 % en la distancia palpable por debajo del LLCM, en una esplenomegalia inicial de 5 a 10 cm.
• Aumento >/=50 % en la distancia palpable por debajo del LLCM, en una esplenomegalia inicial >10 cm.

1.Sujetos con resultado positivo para mutaciones de p53.
2.Participación en otro ensayo clínico de intervención en las 4 semanas previas a la primera dosis de KRT-232
3.Cirugía en los 28 días previos a la primera dosis de KRT-232.
4.Quimioterapia, tratamiento con fármaco inmunomodulador en los 14 días previos a la primera dosis de KRT-232. 
5.Esplenectomía previa.
6.Irradiación esplénica en los 3 meses previos a la primera dosis de KRT-232.
7.Trasplante alogénico de células madre previo o sujeto apto para trasplante alogénico de células madre.
8.Tratamiento previo con inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) o inhibidores de BCL-2.
9.Tratamiento previo con inhibidores de MDM2 o tratamiento dirigido a p53.
10.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
11.Antecedentes de trasplante de órgano principal.
12.Enfermedad intercurrente no controlada, incluida, entre otras, hepatitis A aguda; antecedentes conocidos de resultado positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) (Por favor, consulte el protocolo para los detalles completos).
13.Sujetos con infección bacteriana, fúngica, parasitaria o vírica clínicamente significativa que requiera tratamiento (consulte el protocolo para obtener más detalles).
14.Otras neoplasias malignas en los 3 años previos, a excepción de: cáncer cutáneo basocelular o espinocelular tratado con intención curativa, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de próstata confinado al órgano o no metastásico tratado con valor normal del antígeno específico de próstata, carcinoma de mama in situ tras resección quirúrgica completa o carcinoma superficial de vejiga de células transicionales.
15.Prolongación del intervalo QTc de grado 2 o superior (>480 milisegundos según los criterios NCI-CTCAE, v 5.0).
16.Tratamiento con factores de crecimiento (p. ej., eritropoyetina) en los 14 días previos a recibir la primera dosis de KRT-232; darbepoetina en los 28 días previos a recibir la primera de dosis de KRT-232.
17.Hemorragia activa o crónica en las 4 semanas previas a la primera dosis de KRT-232.

La Mielofibrosis Primaria (MF) es un cáncer crónico de la sangre, en el que se forman exceso de téjido cicatrical en la médula espinal y altera su habilidad de producir células sanguínesas normales.

La primera medicación aprobada por la FDA para el tratamiento de la MF es ruxolitinib (Jakafi), un tratamiento inhibidor Jak. Ruxolitinib y otros tratamientos inhibidores Jak han sido útiles en disminuir bazos aumentados y reducir los síntomas asociados con la mielofibrosis. Actualmente no hay disponibles tratamientos con pacientes que hayan fallado a ruxolitinib. Currently there are no available treatments for patients that have failed ruxolitinib.

Este estudio está evaluando KRT-232 es una molécula pequeña con actividad inhibidora, capaz de revertir un mecanismo a través del cual las células enfermas o tumorales pueden sobrevivir y crecer (a través de la inhibición de una proteína dentro de la célula llamada MDM2). 

Este es el primer estudio de KRT-232 en MF. Evaluará como KRT-232 es tolerado por los pacientes con MF y medirá si KRT-232 puede llegar a una reducción en el tamaño del bazo y en los síntomas relacionados con la enfermedad.