ENSAYO CLÍNICO

1.    Pacientes de ambos sexos de al menos 18 años de edad
2.    Diagnóstico morfológico de LMA
3.    ECOG de 0 a 3 (ECOG 0-2 en caso de que el paciente tenga 75 años o más)
4.    LMA de nuevo diagnóstico
5.    Paciente no apto para recibir un tratamiento de inducción estándar con Ara-C y antraciclina, por la edad o por la presencia de enfermedades concomitantes, de acuerdo con uno de los parámetros siguientes:
a.    Presentar una puntuación de mortalidad relacionada con el tratamiento (MRT) ¿4 para la quimioterapia estándar de inducción, de acuerdo con el modelo simplificado descrito por Walter y colaboradores.
o    Cálculo de la puntuación MRT:
¿    +0 para (edad <61 años), +2 para (edad de 61-70 años), +4 para (edad >71 años)
¿    +0 para (EF=0), +2 para (EF=1), +4 para (EF >1)
¿    +0 para (plaquetas <50), +1 para (plaquetas >50)
b.    O edad ¿ 18-71 años y presencia de al menos una de las siguientes condiciones:
o    ¿ 65 años con una puntuación ¿ 3 en el índice HCT-CI (Sorror);
o    ECOG de 2 o 3;
o    Antecedentes de insuficiencia cardiaca que requiriera tratamiento o fracción de eyección ¿ 55 % o angina de pecho estable crónica;
o    Capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (CDPMC) ¿ 65 % o volumen espiratorio máximo en el primer segundo (VEMS) ¿ 65 % o antecedentes importantes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica;
o    FG ¿ 30 ml/min y < 50 ml/min, o creatinina entre el LSN y 2,5 mg/dl;
o    Insuficiencia hepática leve, con concentración total de bilirrubina > 1,0 y ¿ 1,5 × LSN;
o    Enfermedad neoplásica previa inactiva o controlada;
o    En caso de que el paciente presente cualquier comorbilidad o enfermedad que el médico considere incompatible con la quimioterapia intensiva, el coordinador del ensayo debe revisarla y aprobarla antes del reclutamiento en el estudio.
6.    Valores analíticos en los intervalos siguientes (en el transcurso de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco):
o    Bilirrubina total ¿ 1,5 × LSN, salvo en los pacientes con síndrome de Gilbert. Se podrá reclutar a los pacientes con el síndrome de Gilbert si presentan un valor de bilirrubina directa ¿3 × LSN. Se permite que el paciente presente elevación de la bilirrubina indirecta tras la hemolisis postransfusional.
o    ALT y AST ¿2,5 × LSN. 
o    Adecuada función renal: aclaramiento de creatinina ¿ 30 ml/min.
o    Albúmina >2,7 g/dl.
7.    Cifra de leucocitos <50 × 109/l. Se podrá reclutar a los pacientes que se hayan sometido a una citorreducción mediante leucocitaféresis o hidroxiurea si cumplen los criterios de idoneidad antes del inicio del tratamiento.
8.    Las mujeres deben haber entrado en la posmenopausia al menos 1 año antes de la selección (en el anexo 14 se incluye la definición) O haber sido esterilizadas quirúrgicamente de forma permanente (ovariectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía) O, en caso de ser fértiles, deben estar de acuerdo en utilizar simultáneamente 1 método anticonceptivo muy eficaz y 1 método anticonceptivo adicional (de barrera) (véase el anexo 13), desde la firma del consentimiento informado hasta que hayan transcurrido 4 meses desde la última dosis del fármaco del estudio (el preservativo masculino y femenino no deben utilizarse de forma simultánea), o estar de acuerdo en practicar la abstinencia, si es coherente con el estilo de vida preferente y habitual de la paciente. La abstinencia periódica (métodos del calendario, ovulación, sintotérmico, posovulación), la retirada, el uso solo de espermicidas y la amenorrea durante la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Las mujeres fértiles deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo y no deben estar en período de lactancia. 
9.    Los pacientes varones,  aun cuando hayan sido esterilizados quirúrgicamente (es decir, se hayan sometido a una vasectomía), que  sean sexualmente activos, deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz (el preservativo masculino y femenino no deben utilizarse de forma simultánea) durante la totalidad del tratamiento del estudio (desde el día 1) y hasta que hayan transcurrido al menos 4 meses desde la última dosis del fármaco del estudio, o estar de acuerdo en practicar la abstinencia, si es coherente con el estilo de vida preferente y habitual de la paciente.  La abstinencia periódica (métodos del calendario, ovulación, sintotérmico, posovulación), la retirada, el uso solo de espermicidas y la amenorrea durante la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables.
10.    El paciente debe firmar y fechar voluntariamente un consentimiento informado aprobado por un comité de ética independiente (CEI), antes del inicio de cualquiera de los procedimientos de selección o específicos del estudio, y comprendiendo que puede revocar su consentimiento en cualquier momento, sin perjuicio de la atención médica que reciba posteriormente. 

1.    Tratamiento previo para un síndrome mielodisplásico (SMD) o para la leucemia mielomonocítica crónica (LMC) con quimioterapia u otros fármacos antineoplásicos, incluyendo HMAs (hasta 2 ciclos) como decitabina o azacitidina.
2.    Antecedentes de NMP con la translocación BCR-ABL1 y de LMA con la translocación BCR-ABL1.
3.    Diagnóstico genético de leucemia promielocítica aguda.
4.    Candidato a recibir quimioterapia intensiva o un alotrasplante de células progenitoras.
5.    Signos clínicos o antecedentes de afectación del sistema nervioso central por la LMA.
6.    Haber sido diagnosticado o haber recibido tratamiento para otra neoplasia maligna en el transcurso del año anterior a la aleatorización, o haber sido diagnosticado previamente de otra neoplasia maligna y presentar indicios de enfermedad residual, lo que puede poner en peligro la administración del tratamiento con AZA o AZA+PEVO.
7.    Factores psicológicos, sociales o geográficos que impidan al paciente otorgar su consentimiento informado o seguir el protocolo, o que puedan dificultar el cumplimiento del tratamiento del estudio y el seguimiento.
8.    Cifra de leucocitos > 50 × 109/l.
9.    Presencia de alguna contraindicación para la administración de PEVO o AZA.
10.    Hipersensibilidad a pevonedistat o a sus excipientes.
11.    Mujeres que tengan la intención de donar óvulos durante el transcurso del estudio o en los 4 meses posteriores a la última dosis de los fármacos del estudio.
12.    Mujeres que estén en período de lactancia o presenten un resultado positivo en una prueba de embarazo en suero durante el período de selección o en una prueba de embarazo en orina que se realice el día 1, antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
13.    Varones que tengan la intención de donar esperma o engendrar un hijo durante el transcurso del estudio o los 4 meses posteriores a la última dosis de los fármacos del estudio.
14.    Haber presentado resultado positivo en las pruebas del VIH. Los pacientes que presenten el VIH, pero que cumplan los criterios siguientes, podrán participar en el estudio:
¿    Cifra de CD4 > 350 células/mm3
¿    Carga vírica indetectable
¿    El paciente continúa recibiendo tratamientos modernos con fármacos que no se eliminan mediante el metabolismo de los CYP.
¿    Ausencia de antecedentes de infecciones oportunistas características del sida.
15.    Presencia de infección por hepatitis B o C, salvo los pacientes con una carga vírica indetectable en los últimos 3 meses.
16.    Presencia de cirrosis hepática o insuficiencia hepática grave preexistente.
17.    Se excluirá a los pacientes que presenten: enfermedad intercurrente sin controlar, entre otras, enfermedad cardiopulmonar , como angina de pecho inestable, arritmia clínicamente significativa, insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV según los criterios de la New York Heart Association; véase el  anexo 9 ), o infarto de miocardio con elevación del segmento ST en el transcurso de los 6 meses anteriores a la primera dosis, o hipertensión pulmonar sintomática grave que requiera tratamiento farmacológico, arritmias ventriculares graves sin controlar o signos electrocardiográficos de isquemia aguda o alteraciones activas del sistema de conducción. No se incluirán pacientes con enfermedades concurrentes que impidan la evaluación de la seguridad de la politerapia.
18.    Presencia de una enfermedad respiratoria crónica que requiera la administración continua de oxígeno, o antecedentes importantes de enfermedades renales, neurológicas, psiquiátricas, endocrinas, metabólicas, inmunológicas, hepáticas, cardiovasculares o u otras enfermedades que puedan afectar negativamente su participación en el estudio según el criterio del investigador.
19.    Haber recibido tratamiento con inductores potentes del CYP3A en el transcurso de los 14 días anteriores a la primera dosis de pevonedistat.
20.    Presencia de una coagulopatía o un trastorno hemorrágico sin controlar.
21.    Presencia de hipertensión arterial que no pueda controlarse con los tratamientos habituales.
22.    Intervalo QT corregido (QTc) prolongado ¿ 500 ms, calculado según las directrices del centro. FEVI <50 %.
23.    Se podrá incluir pacientes que presenten infecciones activas, siempre que estén controladas y no se observen signos de respuesta inflamatoria sistémica que hagan que el paciente sea clínicamente inestable a criterio del investigador.
24.    Pacientes que hayan recibido un fármaco en investigación en un período equivalente a 5 semividas del fármaco y hasta que la toxicidad se haya resuelto hasta alcanzar un grado de 1 o inferior; si se desconoce la semivida del fármaco, deberán transcurrir 4 semanas hasta que el paciente pueda recibir la primera dosis del tratamiento del estudio. 
25.    Tratamiento antineoplásico sistémico para neoplasias malignas (salvo las neoplasias mieloides) en el transcurso de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquiera de los fármacos del estudio. 

 Evaluar si Pevonedistat más Azacitidina mejora la supervivencia global (SG), en comparación con azacitidina como agente único, en el tratamiento de pacientes con LMA que no han recibido tratamiento previo y que no son aptos para la quimioterapia estándar de inducción.