ENSAYO CLÍNICO

• Tener al menos 18 años (≥ 20 años en Japón). • El sujeto (o su representante legalmente autorizado) debe firmar un FCI indicando que comprende el objetivo del ensayo y los procedimientos necesarios para el mismo e indicando que el sujeto está dispuesto a participar en el ensayo antes de iniciar cualquier otra evaluación o cualquier otro procedimiento relacionados con el mismo. • Puntuación del EG de ECOG de 0-2. • LDCBG CD20+ confirmado histológicamente, sin especificar (según la clasificación de la OMS de 2016) y que incluye: o Sujetos con de novo o histológicamente transformados (incluida la transformación de Richter). o Sujetos con “doble hit” o “triple hit” (clasificados técnicamente por la clasificación de la OMS de 2016 como linfoma de células B de gran malignidad [LCBGM], con MYC y translocaciones de BCL2 o BCL6). Nota: Otros linfomas de doble/triple hit y aquellos clasificados en la clasificación de la OMS de 2016 como LCBGM, sin especificar, no son aptos. o Sujetos con linfoma folicular de grado 3B. • Presencia positiva de CD20 en la biopsia tumoral representativa más reciente (anterior o actual) basada en el informe anatomopatológico. • Enfermedad recidivante o resistente al tratamiento y previamente tratada con al menos 1 línea de tratamiento antineoplásico sistémico incluyendo quimioterapia de combinación que contenga AcM antiCD20. o La enfermedad recidivante se define como una enfermedad que presenta recurrencia ≥6 meses después de la finalización del tratamiento. La enfermedad resistente al tratamiento se define como la enfermedad que ha progresado durante el tratamiento o en el plazo de 6 meses (1,5 cm y eje corto >1,0 cm) o ≥1 lesión extraganglionar medible (eje largo >1,0 cm) en un TAC o RM. • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 x 109 /l (factor de crecimiento permitido). • Recuento plaquetario >75 x 109 /l (o >50 x 109 /l si afecta a la médula ósea o presenta esplenomegalia). • Nivel de alanina aminotransferasa ≤3 veces el límite superior de la normalidad (x LSN). • Nivel de bilirrubina total ≤2 x LSN, a menos que el aumento de la bilirrubina se deba al síndrome Gilbert o no sea de origen hepático. • TFG estimada ≥40 ml/min/1,73 m2 . • TP/INR/TTPa ≤1,5 x LSN, a menos que reciba anticoagulación

Tumor primario del SNC o afectación conocida del SNC evaluada mediante una RM del cerebro en la selección o mediante un TAC y una punción lumbar (si la RM está contraindicada). • Cualquier tratamiento previo con un anticuerpo biespecífico dirigido a CD3 y CD20. • Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a tratamiento con anticuerpos antiCD20. • Contraindicación a cualquier componente de la pauta posológica de la PCH seleccionada por el centro. • Radioterapia o cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la aleatorización. • Quimioterapia en las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más breve) anteriores a la aleatorización. • Agentes antineoplásicos no investigados o cualquier fármaco en investigación en las 4 semanas o 5 semividas, lo que dure más, anteriores a la aleatorización. • ATCM en los 100 días a partir de la aleatorización. • Tratamiento con tratamiento de CAR-T en los 30 días anteriores a la aleatorización. • Dosis acumulada de corticoesteroides superior al equivalente a ≥140 mg de prednisona en las 2 semanas anteriores a la aleatorización. • Trastorno convulsivo que precise tratamiento antiepiléptico. • Vacunación con vacunas elaboradas con microbios vivos en los 28 días anteriores a la primera dosis de epcoritamab. • Cardiopatía clínicamente significativa, incluidos: o Infarto de miocardio el año anterior a la primera dosis de epcoritamab o enfermedad/afección inestable o no controlada relacionada o que afecte la función cardíaca (por ejemplo, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, de clase III-IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York), arritmia cardíaca (CTCAE, versión 5.0 de grado 2 o superior) o anomalías en el ECG clínicamente significativas. • ECG de 12 derivaciones en la fase de selección que muestre un intervalo QT corregido inicial según la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 mseg. • Evidencia de enfermedades concomitantes, significativas y no controladas que pudieran afectar al cumplimiento del protocolo o a la interpretación de los resultados. • Infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas, parasitarias o de otro tipo activas conocidas que requieren un tratamiento sistémico en el momento de la aleatorización. • Antecedentes conocidos de o resultados positivos en la prueba que confirmen la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). • VHB activo (ADN PCR positivo) o hepatitis C (infección de ARN PCRpositivo). Los sujetos con evidencia de VHB anterior pero que son PCRnegativos están permitidos en el ensayo pero deben recibir tratamiento antiviral profiláctico. Los sujetos que recibieron tratamiento para el VHC con el fin de erradicar el virus pueden participar si los niveles de ARN de la hepatitis C no son detectables. • Presentar una neoplasia maligna conocida pasada o actual distinta al diagnóstico para la inclusión, excepto para o Carcinoma de cuello uterino en estadio IB o inferior. o Carcinoma de células basales o carcinoma epidermoide no invasivo. o Cáncer de vejiga superficial no invasivo. o Cáncer de próstata con un nivel actual de antígeno prostático específico (APE) 2 años de duración. • Tener alergias, hipersensibilidad o intolerancia al epcoritamab o a sus excipientes conocidas o sospecha de ellas (consulte el Manual del investigador para obtener más información). • Contraindicación de todos los agentes reductores del ácido úrico. • Ser una mujer en edad fértil con una prueba de embarazo en suero u orina positiva en la selección o estar en período de lactancia. • Hepatopatía clínicamente significativa, incluidos hepatitis activa, alcoholismo actual o cirrosis. • Sospecha de tuberculosis activa o latente. • Resultados positivos en la prueba para HTLV-1.

Se trata de un ensayo en fase III, abierto, aleatorizado (proporción 1:1), global de epcoritamab frente a quimioterapia a elección del investigador especificada previamente en sujetos con LDCBG R/R que fracasaron o no son aptos para el autotrasplante de células madre (ATCM). Los sujetos aptos se aleatorizarán a epcoritamab o a la quimioterapia a elección del investigador; los centros elegirán 1 de 2 opciones de quimioterapia a priori: R-GemOx o BR. Cuando el centro selecciona una opción de quimioterapia, todos los sujetos de ese centro que se aleatorizan al grupo de elección del investigador están destinados a recibir esa quimioterapia. No se permite ningún cambio en la quimioterapia para un sujeto concreto durante la fase de tratamiento activo del ensayo. La aleatorización se estratificará por el número de líneas de tratamiento previas (1 frente a >1), estado general según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (EG de ECOG) (0-1 frente a 2), ATCM previo (sí frente a no) y CAR-T previo (sí frente a no). Aproximadamente, se inscribirá a 480 sujetos (240 en cada grupo) en el ensayo con un criterio de valoración principal de SG. Se hará un análisis provisional después de que se hayan producido 180 muertes en total. Un comité independiente de vigilancia de datos (CIVD) evaluará los datos de seguridad y eficacia durante el ensayo, de acuerdo con los estatutos del CIVD.