ESTUDIO ALEATORIZADO CON RÉGIMEN DE INDUCCIÓN COMBINANDO RITUXIMAB/IBRUTINIB/ARA-C SEGUIDO DE TRASPLANTE AUTÓLOGO EN LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO DISEMINADO.
1.Diagnóstico confirmado de linfoma de células del manto de acuerdo a la clasificación de la OMS.
2.Pacientes candidatos a recibir tratamiento intensivo incluidas dosis altas de Ara-C
3.Estadios clínicos de Ann Arbor II-IV.
4.Pacientes ¿ 18 años y ¿ 65 años
5.Pacientes no tratados previamente para MCL
6.Al menos una lesión medible, en caso de que solo esté infiltrada la medula ósea, el aspirado y la biopsia de médula ósea son obligatorios para todas las evaluaciones de la enfermedad
7.Estado general ECOG/OMS ¿ 2
8. Valores de laboratorio en el screening (a menos que estén relacionados con el MCL):
o Recuento Absoluto de Neutrófilos (ANC)¿¿ 1000 células/¿L
o Plaquetas ¿100,000 células/¿L
o Transaminasas (AST y ALT) ¿ 3 x límite superior normal (LSN)
o Bilirrubina total ¿2 x LSN a menos que el aumento de bilirrubina se deba a un síndrome Morbus Meulengracht [Gilbert-Meulengracht-Syndrome])
o Creatinina ¿ 2 mg/dL o aclaramiento de creatinina calculado ¿ 50 mL/min/
9. Consentimiento informado por escrito de acuerdo a las normas ICH/EU GCP y la regulación nacional
10.Hombres sexualmente activos y mujeres en edad fértil tendrán que utilizar uno de los método anticonceptivo altamente eficaces (ej., anticonceptivo oral combinado usando dos hormonas, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, dispositivos intrauterinos, o esterilización de la pareja) junto con un método barrera (preservativo, diafragmas, capsulas anticonceptivas) mientras dure su participación en el estudio; y mantenerse de esta forma durante 90 días después de la última dosis del fármaco en estudio.
1.Cirugía mayor en las 4 semanas previas a la aleatorización.
2.Necesidad de anticoagulación con antagonistas de la vitamina K.(ej. acenocumarol, phenprocoumon).
3.Historia de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la inclusión.
4.Necesidad de tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4/5.
5.Cualquier enfermedad, condición clínica o disfunción de órganos que, a criterio del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente, interferir con la absorción o metabolismo de las cápsulas de Ibrutinib, o ponga en riesgo los resultados del estudio.
6.Vacunación con vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas a la aleatorización.
7.Infiltración de SNC conocida de MCL
8.Hipersensibilidad clínicamente significativa (ej., reacciones anafilácticas o anafilactoides al propio compuesto de Ibrutinib o a los excipientes de su formulación)
9.Reactividad conocida al anticuerpo anti-murino (HAMA) o hipersensibilidad a anticuerpos murinos.
10.Terapia previa para el linfoma con radiación, medicación citostática, anticuerpos anti-CD20 o interferón excepto la terapia de prefase contemplada en el protocolo del estudio
11.Enfermedad grave concomitante que interfiera con el tratamiento de acuerdo al protocolo del estudio
12. Pacientes con hepatitis B o C activas o infección por VIH (test obligatorio)
13.Trasplante previo de órgano, medula ósea o sangre periférica
14.Neoplasias previas o concomitantes en los últimos 3 años, que no sean cáncer de piel (carcinoma basocelular) o cáncer de cuello uterino in situ.
15.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
16.Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que potencialmente pueda interferir con el cumplimiento del protocolo y del seguimiento.
17.Pacientes incapaces de dar consentimiento
18..Pacientes con capacidades legales reducidas incapaces de comprender la naturaleza, objetivo, significado y consecuencias de este ensayo clínico.
19.Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico en los 30 días previos a la aleatorización del estudio.
El tratamiento de elección en pacientes jóvenes con linfoma de células del manto (MCL) de acuerdo a las guías europeas vigentes (Dreyling, Ann Oncol 2014), consistiría en un abordaje intensivo utilizando citarabina en la inmunoquimioterapia de inducción seguido de trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (ASCT; Hermine, ICML 2013). Ibrutinib ha mostrado recientemente excelentes datos de eficacia en pacientes con MCL en recaída junto con un perfil de toxicidad aceptable (Wang, NEJM 2013).
En base a estas condiciones previas, nuestra propuesta de estudio cuestiona el tratamiento estándar actual y plantea si la adición de Ibrutinib (grupo A+I) al tratamiento estándar (grupo control A) puede proporcionar resultados clínicos superiores.
Además, se investiga si el TASPE el cual en ocasiones se ve dificultado por la toxicidad a corto y largo plazo es todavía superior a los tratamientos de inducción sin TASPE, pero con la adición de Ibrutinib en inducción y mantenimiento (durante 2 años, grupo I) que potencialmente podrían ser mejor tolerados. Como hasta el momento los datos de combinación de Ibrutinib con inmunoquimioterapia solo se disponen con R-CHOP, en este protocolo Ibrutinib solo se administrará en combinación con R-CHOP. En el estudio habrá una fase inicial de seguridad de 50 pacientes la cual será monitorizada estrechamente para observar toxicidades durante la inducción.
El análisis de la ERM jugará un papel crítico en la identificación de subpoblaciones de pacientes que podrían beneficiarse específicamente de una de las tres estrategias terapéuticas.
De acuerdo al ensayo LyMa con el reclutamiento recientemente completado el mantenimiento con Rituximab puede ser añadido a los 3 grupos del estudio dependiendo de las guías locales de cada país.
