A PHASE II, MULTICENTRE, OPEN LABEL CLINICAL TRIAL TO ASSESS THE EFFICACY AND TOXICITY OF INDUCTION AND CONSOLIDATION WITH CPX-531 FOR PATIENTS AGED 60 TO 75 YEARS WITH SECONDARY OR HIGH-RISK ACUTE MYELOID LEUKEMIA
1. Consentimiento informado por escrito con arreglo a las pautas nacionales, locales e institucionales. El paciente debe proporcionar el consentimiento informado antes del primer proceso de prueba. El consentimiento informado debe ser firmado por paciente e investigador.
2. Edad de 60 a 75 años en el momento del diagnóstico de la LMA.
3. Confirmación de LMA recién diagnosticada con arreglo a los criterios de la OMS de 2008.
4. LMA secundaria o de alto riesgo, definida como una de las siguientes:
LMA-t : evidencia documental de terapia citotóxica previa o terapia de radiación por una enfermedad no relacionada en un informe de alta o registros de farmacia o registros de terapia de radiación.
LMASMD: evidencia documental de médula ósea de SMD anterior al diagnóstico de LMA (podría haber sido tratado previamente con quimioterapia hipometilante o estándar).
LMALMMC: evidencia documental de médula ósea de LMMC previa al diagnóstico de LMA (podría haber sido tratado previamente con quimioterapia hipometilante o estándar).
LMAde novo con cambios en FISH o cambios citogenéticos relacionados con SMD con arreglo a los criterios de la OMS de 2016.
5. Estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
6. Capacidad para observar adherencia al programa de visitas del estudio y a otros requerimientos del protocolo.
7. Valores de laboratorio que satisfagan lo siguiente:
Creatinina sérica <2,0 mg/mL.
Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) o bilirrubina total séricas <3 veces el límite superior de normalidad (LSN, a los individuos con enzimas hepáticas elevadas se les indica que se pongan en contacto con el Patrocinador) (a los individuos con Síndrome de Gilbert se les indica que se pongan en contacto con el Patrocinador).
8. Los individuos con neoplasias secundarias en remisión podrían ser reclutables de existir evidencia clínica de estabilidad de la enfermedad durante un periodo igual o superior a seis meses sin quimioterapia citotóxica, documentada en el momento de la exploración mediante análisis de imagen, estudios de marcadores tumorales. Los individuos sujetos a tratamientos no quimioterápicos a largo plazo tales como terapia hormonal son reclutables.
9. Fracción de eyección cardiaca ¿50% determinada mediante ecocardiografía o ventriculografía isotópica (MUGA) .
10. Apto para recibir quimioterapia intensiva.
11. Las pacientes en edad fértil deben tener un test de embarazo en suero negativo en el momento de la exploración y estar de acuerdo con el uso de métodos contraceptivos seguros durante tres meses tras su última dosis de medicación. Los pacientes masculinos deben emplear un método contraceptivo seguro (si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil).
12. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, con los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
1. Pacientes con diagnóstico genético de leucemia promielocítica aguda.
2. Edad <60 años o >75 años.
3. Fase blástica de leucemia mieloide crónica bcr/abl.
4. Pacientes con LMA de novo sin cambios en FISH o cambios citogenéticos relacionados con SMD con arreglo a los criterios de la OMS de 2016.
5. Evidencia clínica de leucemia activa del sistema nervioso central (SNC).
6. Individuos con segundas neoplasias activas (incontroladas, metastásicas).
7. Cualquier cirugía mayor or terapia de radiación en cuatro semanas.
8. Sujetos con deterioro miocárdico por cualquier causa (p. ej. cardiomiopatía, enfermedad cardiaca isquémica, disfunción valvular significativa, enfermedad cardiaca hipertensiva e insuficiencia cardiaca congestiva) que origine insuficiencia cardiaca (clasificada como Clase III o IV) con arreglo a los Criterios de la New York Heart Association.
9. Infección no controlada; los individuos con una infección recibiendo tratamiento (tratamiento antibiótico, antifúngico o antivírico) podrían ser incluidos en el estudio siempre que se encuentren estables respiratoria y hemodinámicamente durante ¿72 horas.
10. Evidencia de infección fúngica invasiva en curso (cultivo de sangre o tejido); para poder ser reclutados, los individuos con infección fúngica reciente tienen que haber tenido cultivos posteriores negativos; VIH conocido (no se requiere una nueva prueba) o evidencia de infección por hepatitis B o C activas (con valores de transaminasas aumentados).
11. Hipersensibilidad a citarabina, daunorrubicina o productos liposomales.
12. Presencia de cualquier enfermedad psiquiátrica o condición física severas que, con arreglo al criterio del médico, contraindiquen la inclusión del paciente en el ensayo clínico.
13. Creatinina sérica ¿20 mg/dL (a menos que sea atribuible a la actividad LMA).
14. Bilirrubina, fosfatasa alcalina, o SGOT >3 veces el LSN (a menos que sea atribuible a la actividad LMA).
15. Individuos con exposición previa acumulada a antraciclina >368 mg/m2 de daunorrubicina (o equivalente).
16. Historia de enfermedad de Wilson u otra patología asociada al metabolismo del cobre.
17. Pacientes que hayan recibido un producto en investigación (por cualquier indicación) dentro de cinco vidas medias del producto y hasta que la toxicidad motivada por éste se haya resuelto a grado 1 o menos; si se desconoce la vida media del producto, los pacientes deben esperar cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
Las tasas de RC en el tratamiento de los pacientes ancianos con LMA recién diagnosticada documentadas se encuentran entre el 40 y el 55%, dependiendo de los protocolos empleados y de la población en estudio. Sea cual sea la opción de tratamiento elegida, el pronóstico de la enfermedad en pacientes ancianos es muy pobre, sin avances significativos en las últimas décadas, habiéndose documentado unas SG del 30%, 15% y menos del 5% a uno, dos y cinco años, respectivamente. De este modo, generalmente se acepta que el tratamiento de estos pacientes merece más investigación y que, cuando esté disponible, se pueda ofrecer un ensayo clínico como terapia de primera línea. Debe destacarse que, con arreglo al registro español de PETHEMA (datos no publicados) y otros, aproximadamente un tercio de los pacientes ancianos presentará una LMA secundaria. Ésta se define como LMA con una historia de neoplasia mieloide crónica o LMA relacionada con la terapia. Estos pacientes representarán un subgrupo particularmente difícil. Recientemente, un ensayo aleatorizado de fase 3 que incluyó a 309 pacientes entre 60 y 75 años con LMA no tratada relacionada con la terapia o con historia de SMD o LMMC o con anomalías citogenéticas relacionadas con SMD según los criterios de la OMS, comparó la terapia de inducción con CPX-351 vs. citarabina, daunorrubicina. El brazo de CPX-351 mostró una mejora significativa de la SG (mediana, 9,6 vs. 5,6 meses) y de la tasa de RC RCi (48% vs. 33%). Este estudio sugiere que CPX-351 podría ser un fármaco beneficioso para los pacientes con LMA secundaria o LMA relacionada con la terapia. Para confirmar los resultados anteriores, proponemos un ensayo clínico de fase 2, multicéntrico, abierto, para determinar la eficacia y la toxicidad de la inducción y consolidación con CPX-531 en pacientes entre 60 y 75 años con LMA secundaria o de alto riesgo.
