ENSAYO CLÍNICO

1. Paciente con mieloma múltiple recién diagnosticado y elegible para ASCT.
2. El paciente, según el investigador, deba estar dispuesto a y ser capaz de cumplir con las visitas de estudio y los procedimientos requeridos por protocolo.
3. El paciente haya otorgado un consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas regulatorias nacionales, locales e institucionales antes del inicio de cualquier actividad o procedimiento específico del estudio. El sujeto no tenga ningún tipo de condición que, en opinión del investigador, pueda comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito y, el paciente, según el (los) investigador (es), esté dispuesto y sea capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.
4. Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea ≥10 % o presencia probada por biopsia de un plasmacitoma y mieloma múltiple documentado que satisfaga al menos uno de los criterios de calcio, renal, anemia, hueso (CRAB) o biomarcadores de criterios de malignidad:
Criterios CRAB:
- Hipercalcemia: calcio sérico> 0,25 mmol / L (>1 mg/dL) más alto que el límite superior normal (LSN) o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
- Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina <40 ml/min o creatinina sérica> 177 μmol/L (>2 mg/dL).
- Anemia: hemoglobina >2 g/dL por debajo del límite inferior de lo normal o hemoglobina <10 g/dL.
- Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en la radiografía osea, TAC o TAC-PET.
Biomarcadores de malignidad:
- Porcentaje clonal de células plasmáticas de la médula ósea ≥60 %
- Cociente de cadena ligera libre sérica (FLC)involucrada y no involucrada ≥ 100 
-> 1 lesión focal en estudios de resonancia magnética (RMN)
5. El paciente tenga entre 18 y 70 años y elegible para un trasplante autólogo de células madre.
6. El paciente tenga una enfermedad medible según lo definido por cualquiera de los siguientes criterios: 
- Nivel de paraproteína monoclonal (proteína M) sérica ≥1,0 g/dL o nivel de proteína M en orina ≥200 mg/24 horas; o
- FLC Mieloma múltiple sin enfermedad medible en suero u orina: FLC inmunoglobulina sérica ≥10 mg/dL e índice sérico FLC de inmunoglobulina kappa y lambda anormal.
7. Esperanza de vida ≥ 3 meses
8. Estado del ECOG ≤2
9. Valores de laboratorio clínico que cumplan los siguientes criterios durante la fase de selección:
o Función hepática adecuada, sérica (alanina aminotransferasa) ALT ≤ 2,5 veces el LSN, AST (aspartato transaminasa) ≤ 2,5 x el ULSN.
o Bilirrubina directa en suero ≤ 1,5 LSN (excepto en sujetos con bilirrubinemia congénita, como el síndrome de Gilbert, bilirrubinemia directa ≤ 1,5 LSN).
o Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 109/L
o Recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/L (≥ 50 × 109/L si la afectación del mieloma en la médula ósea es > 50 %) y no si no ha habido infusión de plaquetas en la semana previa.
o Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/minuto. El aclaramiento de creatinina debe calcularse utilizando eGFR (Modified Diet in Renal Disese [MDRD])
o Calcio sérico corregido ≤ 13,5 mg/dL (3,4 mmol/L)
o FEVI ≥ 40 %. El ecocardiograma transtorácico 2-D (ECHO) es el método preferido de evaluación. MUGA es aceptable si ECHO no está disponible.
10. Las mujeres en edad fértil (Female Child-Bearing Potential - FCBP)* han de cumplir con las condiciones del Plan de Prevención de Embarazo, incluida la confirmación de que tiene un nivel adecuado de comprensión y deben aceptar las pruebas de embarazo en curso y practicar la anticoncepción o la verdadera abstinencia. Las FCBP deberán usar un método anticonceptivo de barrera adicional altamente efectivo simultáneamente durante 4 semanas antes de comenzar el tratamiento, durante el tratamiento y las interrupciones de la dosis, y durante 5 meses después de la última dosis de los fármacos del estudio.
11. Los pacientes varones deben aceptar practicar la anticoncepción si son sexualmente activos con FCBP durante el tratamiento y durante 5 meses después de la última dosis de los fármacos del estudio. Los hombres deben aceptar abstenerse de donar esperma durante al menos 90 días después de la última dosis de carfilzomib y durante al menos 5 meses después de la última dosis de isatuximab. 

 1. Tratamiento previo con terapia contra mieloma (no incluye radioterapia, bifosfonatos o un solo ciclo corto de esteroides ≤ al equivalente de dexametasona 40 mg/día durante 4 días)
2. Pacientes con MM no secretor a menos que presentes FLC en suero y la proporción sea anormal o un plasmacitoma con diámetros mínimos de > 2 cm
3. Pacientes con leucemia de células plasmáticas, amiloidosis, enfermedad de Waldenstrom, síndrome POEMS
4. Pacientes con afectación meníngea por MM 
5. Paciente no elegible para trasplante autólogo
6. Mujeres embarazadas o lactantes
7. Infección activa aguda que requiera tratamiento (antibióticos sistémicos, antivirales o antifúngicos) dentro de los 14 días previos a la aleatorización
8. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
9. Infección activa por hepatitis A, B o C. Infección por hepatitis C (los sujetos con hepatitis C que logren una respuesta virológica sostenida tras terapia antiviral están permitidos), o la infección por hepatitis B (los sujetos con antígeno de superficie de hepatitis B o anticuerpo central que logren una respuesta virológica sostenida con terapia antiviral también permitidos). Pruebas a realizar si es requerido, según las regulaciones locales del país. De hecho, no es posible evitar el riesgo de reactivación virológica con los tratamientos del estudio
10. Angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 4 meses previos a la aleatorización, insuficiencia cardíaca NYHA III o IV, angina no controlada, HTA no controlada (HTA no controlada, definida como una presión arterial sistólica promedio ≥ 160 mmHg o diastólica ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento óptimo (medido siguiendo las pautas de la Sociedad Europea de HTA/ Sociedad Europea de Cardiología 2013), embolia pulmonar, antecedentes de enfermedad arterial coronaria severa, arritmias ventriculares graves no controladas, síndrome de disfunción sinusal o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anormalidades del sistema de conducción G3 a menos que el sujeto tenga un marcapasos
11. Neoplasia maligna no hematológica en los últimos 3 años, con la excepción de a) carcinoma basocelular, cáncer de piel de células escamosas o cáncer de tiroides tratados adecuadamente; b) carcinoma in situ del cuello uterino o mama; c) cáncer de próstata de Gleason G6 o menos con niveles estables de antígeno prostático específico; d) cáncer considerado curado por resección quirúrgica o que probablemente no afecte la supervivencia durante la duración del estudio, como el carcinoma de células de transición localizado de la vejiga o los tumores benignos de la glándula suprarrenal o el páncreas
12. Neuropatía significativa (G3–4, o G2 con dolor) dentro de los 14 días previos a la aleatorización según lo definido por los Criterios de toxicidad común del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) 5.0
13. Historial conocido de alergia a Captisol® (un derivado de la ciclodextrina utilizado para solubilizar carfilzomib) y a PS80; hipersensibilidad previa a sacarosa, histidina (como base y sal de hidrocloruro), o cualquiera de los componentes (sustancia activa o excipientes) de los tratamientos del estudio que no son susceptibles de premedicación con esteroides o bloqueadores H2, que prohibirían un tratamiento adicional con estos agentes
14. Contraindicación a cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos o tratamientos de apoyo, incluida la hipersensibilidad a todas las opciones de anticoagulación y antiplaquetarios, medicamentos antivirales o intolerancia a la hidratación debido a una insuficiencia pulmonar o cardíaca preexistente
15. Cualquier otra enfermedad o afección médica clínicamente significativa que, en opinión del investigador, pueda interferir con el cumplimiento del protocolo o la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado
16. Mujer embarazada o en periodo de lactancia o que tenga intención de quedar embarazada durante la participación en el estudio. FCBP que no esté dispuesta a prevenir el embarazo mediante uso de 2 métodos anticonceptivos fiables durante ≥ 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio, durante el tratamiento (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante al menos 28 días tras de la interrupción de la lenalidomida del estudio, o 30 días después de la interrupción de carfilzomib o durante 5 meses tras de la interrupción del tratamiento con isatuximab, lo que ocurra al final
17. Participantes masculinos que no estén de acuerdo con practicar la abstinencia verdadera o no estén de acuerdo con usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una FCBP mientras participan en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 28 días después de la interrupción del estudio de lenalidomida, o 30 días tras de la interrupción de carfilzomib, o durante 5 meses tras de la interrupción del tratamiento con isatuximab, lo que ocurra al final, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa 

1. Los datos preclínicos demostraron que la acción de isatuximab mejoraba cuando se combinaba con lenalidomida (Jiang H, et al, Leukemia 2016; 30: 309-408)
2. Un ensayo de fase Ib sugirió que isatuximab combinado con lenalidomida y dexametasona es activo y bien tolerado en pacientes con mieloma múltiple recaído y refractario (relapsed/refractory multiple myeloma - RRMM) previamente tratados (Martin T, et al, Blood. 2017 Jun 22; 129 (25): 3294-3303)
3. Los resultados de la combinación de KRd parecen mejorar mediante la incorporación de Transplante Autólogo de progenitores hematopoyéticos (Autologous Stem Cell Transplant - ASCT) con una tasa de respuesta completa estricta (Stringent Complete Response - sCR) del 74 % y una supervivencia libre de progresión (Progression Free Survival – PFS) a 3 años del 86 % (Jakubowiak A, et al, EHA 2016 Abstract S101; Zimmerman TM, et al, ASH 2016 Abstract 675)
4. Los resultados del ensayo de fase Ib con isatuximab junto con Kd en RRMM demostraron que esta combinación de fármacos parece segura; con pocos efectos adversos grado 3/4. Se observó una actividad anti-mieloma alentadora Tase de Respuesta Global (Overall Response Rate – ORR del 66 %) en todos los niveles de dosis. Se inicio el ensayo con una dosis de Isatuximab 10 mg/Kg una vez a la semana x 4. Posteriorment se ha seleccionado, en un ensayo en fase III en curso de Isatuximab   Kd versus Kd, una dosificación de una vez cada dos semanas (estudio Chari et al Fase Ib de isatuximab   carfilzomib en mieloma múltiple recidivante y refractario (RRMM), DOI: 10.200/JCO.2018.36.15_suppl.8014).