ENSAYO CLÍNICO

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para la inscripción en el estudio intensivo y no intensivo (a menos que se indique lo contrario):

Sujetos con AML no tratada según la Clasificación 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2, incluidos aquellos con:

• LMA derivada de SMD u otra enfermedad hematológica antecedente (AHD).
• AML después de una terapia citotóxica previa o radiación (AML secundaria).

1. 18 años de edad (en Japón, 20 años de edad).

Función adecuada del órgano tal como se define a continuación:

• Aspartato sérico aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa sérica (ALT) 3 x límite superior de la normalidad (ULN), excluyendo sujetos con anomalías de la función hepática debido a malignidad subyacente.
• Bilirrubina sérica total 2 x LSN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert documentado).
• Liquidación estimada de creatinina 30 ml / min calculada utilizando el método estándar para la institución.

1. Intervalo QTc 470 ms utilizando la corrección de Fridericia (QTcF).

Todos los tratamientos contra el cáncer (a menos que se especifique) deben suspenderse 2 semanas después del ingreso al estudio, por ejemplo: quimioterapia dirigida, radioterapia, agentes de investigación, hormonas, anagrelida o citocinas.

• Para el control de la leucemia que progresa rápidamente, el ácido transretinoico (ATRA), hidroxiurea y / o leucoféresis pueden usarse antes y hasta 1 semana después de la primera dosis de glasdegib.

1. Prueba de embarazo en suero u orina (para mujeres en edad fértil) con una sensibilidad mínima de 25 UI / L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana (hCG) negativas en el cribado.
2. Los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil y en riesgo de embarazo deben aceptar utilizar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo durante todo el estudio y durante 180 días después de la última dosis de azacitidina, citarabina o daunorrubicina; y la última dosis de glasdegib o placebo, lo que ocurra más tarde.

Las mujeres con potencial no reproductivo deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios:

1. Haber sufrido una histerectomía documentada y / o una ooforectomía bilateral;
2. Tener insuficiencia ovárica confirmada médicamente; o
3. Estado posmenopáusico alcanzado, definido de la siguiente manera: cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin causa patológica o fisiológica alternativa; el estado puede confirmarse teniendo un nivel de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) que confirme el estado posmenopáusico.
4. Consentimiento para una recolección de muestra de saliva para un comparador de línea germinal, a menos que lo prohíban las regulaciones locales o la decisión del comité de ética (CE).
5. Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente que indique que el paciente ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
6. Sujetos que estén dispuestos y puedan cumplir con el estudio, visitas programadas, planes de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros procedimientos (incluidas las evaluaciones de médula ósea [BM]).

1. Leucemia promielocítica aguda (APL) y APL con PML RARA, sujetos (clasificación OMS 2016).

AML con BCR ABL1 o t (9; 22) (q34; q11.2) como única anomalía.

• La genética compleja puede incluir la translocación citogenética t (9; 22).

1. Sujetos con leucemia activa del SNC conocida.
2. Participación en otros estudios clínicos con otros medicamentos en investigación (Fases 1-4) dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio y / o durante la participación en el estudio.
3. Sujetos que se sabe que son refractarios a las transfusiones de CH o plaquetas, según las pautas institucionales, o un paciente que rechaza el soporte de productos sanguíneos.
4. Sujetos con otra neoplasia maligna activa en tratamiento con la excepción de carcinoma basocelular, cáncer de piel no melanoma, carcinoma cervical in situ. Otras malignidades previas o concurrentes se considerarán caso por caso.
5. Cualquiera de los siguientes en curso o en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, síndrome de QT largo congénito, Torsades de pointes, arritmias sintomáticas (incluyendo taquiarritmia ventricular sostenida), bloqueo de rama derecha o izquierda y bloqueo bifascicular, angina inestable, coronario / periférico injerto de derivación arterial, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (CHF New York Heart Association clase III o IV), accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática; así como bradicardia definida como <50 bpms.
6. Sujetos con una infección sistémica no controlada activa, potencialmente mortal o clínicamente significativa no relacionada con AML.
7. Los sujetos con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50% están excluidos del Estudio de quimioterapia intensiva solamente.
8. Dosis acumulativa de antraciclina equivalente a 550 mg / m2 de daunorrubicina solo para el Estudio de quimioterapia intensiva.
9. Síndrome de malabsorción conocido u otra afección que puede afectar significativamente la absorción de la medicación del estudio a juicio del investigador (p. Ej., Gastrectomía, banda de regazo, enfermedad de Crohn) e incapacidad o falta de voluntad para tragar tabletas o cápsulas.
10. Uso actual o requerimiento anticipado de medicamentos que son conocidos como inductores potentes de CYP3A4 / 5.
11. Administración concurrente de preparaciones a base de hierbas.
12. Cirugía mayor o radiación dentro de las 4 semanas de comenzar el tratamiento del estudio.

Hipersensibilidad documentada o sospechada a cualquiera de los siguientes:

• Para sujetos asignados a quimioterapia intensiva, hipersensibilidad documentada o sospechada a citarabina (sin incluir fiebre del medicamento o exantema, incluidos efectos secundarios cerebelosos conocidos) o daunorubicina.
• Para sujetos asignados a quimioterapia no intensiva, hipersensibilidad documentada o sospechada a azacitidina o manitol.

1. Abuso activo conocido de drogas o alcohol.
2. Otras afecciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas, incluidas las ideas o conductas suicidas recientes (en el último año) o activas o anormalidades de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en el juicio del investigador haría que el sujeto sea inapropiado para ingresar en este estudio.
3. Mujeres embarazadas o mujeres lactantes.
4. Conocimiento o conducta suicida reciente o activa conocida.
5. Los miembros del personal del sitio del investigador directamente involucrados en la realización del estudio y los miembros de su familia, los miembros del personal del sitio supervisados ??de otro modo por el investigador o los sujetos que son empleados de Pfizer, incluidos los miembros de su familia, directamente involucrados en la realización del estudio.

Estudio de Glasdegib s en combinación con azacitidina para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) no tratada previamente que no son candidatos para la quimioterapia de inducción intensiva, así como en combinación con citarabina y daunorrubicina para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda previamente no tratada.