ENSAYO CLÍNICO

Publicado

Fase III

Leucemia mieloide aguda

Aleatorizado, Abierto, Multicéntrico

Agosto, 2019

Diciembre, 2026

1. Pacientes masculinos o femeninos mayores de 18 años.
2. Diagnóstico morfológico de la leucemia mieloide aguda (AML) (criterios de la OMS 2008)
3. El sujeto debe tener un ECOG 0-2 para pacientes mayores o iguales a 75 años.
4. LMA recién diagnosticada

5. Se debe considerar que el paciente no es elegible para el tratamiento con un régimen de inducción estándar de Ara-C y antraciclina debido a la edad o comorbilidades definidas por uno de los siguientes:

   1. ≥ 75 años de edad

   2. O ≥ 18 a 74 años de edad con al menos uno de los siguientes:

      • ECOG de 2 o 3;
      • Antecedentes cardíacos de insuficiencia cardíaca cardíaca que requieren tratamiento o fracción de eyección ≤ 50% o angina crónica estable;
      • Capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) ≤ 65% o volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≤ 65% o antecedentes significativos de enfermedad obstructiva pulmonar crónica;
      • Velocidad de filtración glomerular (TFG) ≥ 30 ml / min a <50 ml / min o niveles de creatinina entre el límite superior del rango normal (ULN) y 2,5 mg / dL (≤ 250 μmol / l).
      • Insuficiencia hepática con bilirrubina total> 1.5 a ≤ 3 × ULN o con alanina aminotransferasa (ALT) y / o aspartato aminotransferasa (AST)> 2.5 × ULN a ≤ 5 × ULN
      • Enfermedad neoplásica previa activa / no controlada
      • La condición de comorbilidad o enfermedad de cualquier otro paciente que el médico considere incompatible con la quimioterapia intensiva debe ser revisada, documentada y aprobada por el Patrocinador antes de la inscripción al estudio).

6. Valores de laboratorio clínico dentro de los siguientes parámetros (repetir dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio si los valores de laboratorio utilizados para la aleatorización se obtuvieron más de 3 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio):

   • Bilirrubina total ≤ 1.5 × ULN excepto en pacientes con síndrome de Gilbert o ≤ 3 × ULN si la elevación se atribuye a la leucemia subyacente. Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse con bilirrubina directa ≤3 × ULN de la bilirrubina directa. Se permite la bilirrubina indirecta elevada debido a la hemólisis postransfusión.
   • ALT y AST ≤ 2.5 × ULN o ≤ 5 × ULN si la elevación se atribuye a la leucemia subyacente.
   • Función renal adecuada como lo demuestra un aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml / min (calculado por la fórmula de Cockcroft Gault, (ver Apéndice 5).
   • Albúmina> 2.7 g / dL.
7. El sujeto tiene un recuento de glóbulos blancos <50 × 109 / L. Los pacientes que son citorreducidos con leucaféresis o con hidroxiurea pueden inscribirse si cumplen con los criterios de elegibilidad antes de comenzar la terapia.
8. Las mujeres deben ser posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la detección (ver definición en el Apéndice 12) O permanentemente estériles quirúrgicamente (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía) O Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar practicar 1 método altamente efectivo y 1 método anticonceptivo eficaz (barrera) adicional, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femeninos y masculinos no deben usarse juntos), o Estar de acuerdo en practicar la verdadera abstinencia, cuando esto esté en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. Ej., Calendario, ovulación, métodos sintomáticos, postovulación] abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).
9. Los sujetos masculinos, incluso si están esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que son sexualmente activos, deben aceptar, desde el día 1 del estudio hasta al menos 4 meses después de la última dosis del medicamento del estudio, practicar la anticoncepción de barrera efectiva durante todo el período de tratamiento del estudio. y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femeninos y masculinos no deben usarse juntos), o aceptar practicar la abstinencia verdadera, cuando esto esté en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. Ej., Calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, postovulación para la pareja femenina] abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).
10. El sujeto debe firmar y fechar voluntariamente un consentimiento informado, aprobado por un Comité de Ética Independiente (IEC) / Junta de Revisión Institucional (IRB), antes del inicio de cualquier procedimiento específico de detección o estudio, con el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

1. Tratamiento previo para el síndrome mielodisplásico (SMD) o la leucemia mielomonocítica crónica (CMML) o las neoplasias mieloproliferativas (NMP), con quimioterapia u otros agentes antineoplásicos, incluidos los HMA (hasta 2 ciclos de agentes hipometilantes (HMA) como la decitabina o la azacitidina. permitido con hidroxiurea y con lenalidomida, excepto que no se puede administrar lenalidomida dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
2. El sujeto tiene historia MPN con translocación BCR-ABL1 y AML con translocación BCR-ABL1.
3. Diagnóstico genético de la leucemia promielocítica aguda.

4. Elegible para quimioterapia intensiva y / o trasplante alogénico de células madre.

   • La razón por la cual un paciente no es elegible para quimioterapia intensiva y / o trasplante alogénico de células madre se describe en la sección de criterios de inclusión.
   • La razón por la cual un paciente no es elegible para la quimioterapia intensiva debe documentarse en el formulario electrónico de informe de caso (eCRF).
5. Pacientes con evidencia clínica o antecedentes de afectación del sistema nervioso central por AML.
6. Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de 1 año antes de la aleatorización o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene alguna evidencia de enfermedad residual que pueda comprometer la administración de AZA o AZA + PEVO.
7. Factores psicológicos, sociales o geográficos que de lo contrario impiden al paciente dar su consentimiento informado, seguir el protocolo, o pueden obstaculizar el cumplimiento del tratamiento y el seguimiento del estudio.
8. El sujeto tiene un recuento de glóbulos blancos> 50 × 109 / L.
9. Contraindicaciones para PEVO o AZA.
10. Hipersensibilidad conocida a pevonedistat o sus excipientes.
11. Pacientes de sexo femenino que tienen la intención de donar óvulos (óvulos) durante el transcurso de este estudio o durante 4 meses después de recibir la última dosis de los medicamentos del estudio.
12. Pacientes de sexo femenino que están en período de lactancia y lactancia o que tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de detección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
13. Pacientes varones que tienen la intención de donar esperma o engendrar un hijo durante el curso de este estudio o durante 4 meses después de recibir la última dosis de los medicamentos del estudio.

14. Se sabe que el sujeto es positivo para VIH (no se requieren pruebas de VIH para la evaluación de elegibilidad). Los pacientes VIH positivos conocidos que cumplan con los siguientes criterios serán considerados elegibles:

    • Cluster de diferenciación 4 (CD4) recuento> 350 células / mm3
    • Carga viral indetectable
    • Mantenido en regímenes terapéuticos modernos que utilizan agentes no interactivos con el citocromo P450 (CYP)
    • No hay antecedentes de infecciones oportunistas definitorias de SIDA.
15. Se sabe que el sujeto es positivo para la infección por hepatitis B o C, con la excepción de aquellos con una carga viral indetectable dentro de los 3 meses (no se requieren pruebas de hepatitis B o C para la evaluación de elegibilidad).
16. Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática preexistente grave.
17. Se excluirán los pacientes con lo siguiente: enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otros, enfermedad cardiopulmonar conocida definida como angina inestable, arritmia clínicamente significativa, insuficiencia cardíaca congestiva (Asociación del Corazón de Nueva York Clase III o IV; ver Apéndice 7), y / o Infarto de miocardio con elevación del segmento ST dentro de los 6 meses previos a la primera dosis, o hipertensión pulmonar sintomática grave que requiera tratamiento farmacológico, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías del sistema de conducción activo. Como ejemplo, la fibrilación auricular bien controlada no sería una exclusión, mientras que la fibrilación auricular no controlada sería una exclusión. Los pacientes con comorbilidades médicas que impidan la evaluación de seguridad de la combinación no deben inscribirse.
18. El sujeto tiene una enfermedad respiratoria crónica que requiere oxígeno continuo, o antecedentes significativos de enfermedad renal, neurológica, psiquiátrica, endocrinológica, metabólica, inmunológica, hepática, cardiovascular, cualquier otra afección médica que, en opinión del investigador, afectaría negativamente su participación en este estudio.
19. Tratamiento con inductores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) (ver Apéndice 8) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de pevonedistat
20. Pacientes con coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico.
21. Presión arterial alta que no puede controlarse mediante tratamientos estándar.
22. Intervalo QT (QTc) corregido de frecuencia prolongada ≥ 500 mseg, calculado según las pautas institucionales.
23. Como la infección es una característica común de la AML, los pacientes con infección activa pueden inscribirse siempre que la infección esté bajo control y no haya signos de respuesta inflamatoria sistémica más allá de la fiebre de bajo grado que hace que el paciente sea clínicamente inestable en opinión del investigador. Los pacientes con infección no controlada no se inscribirán hasta que la infección sea tratada y controlada.
24. Pacientes que han recibido un agente de investigación (para cualquier indicación) dentro de las 5 semividas del agente y hasta que la toxicidad de este se haya resuelto al grado 1 o menos; Si se desconoce la vida media del agente, los pacientes deben esperar 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
25. Terapia antineoplásica sistémica para afecciones malignas que no sean neoplasias mieloides dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio.

Ensayo clínico aleatorizado de fase III, multicéntrico, abierto para comparar pevonedistat en combinación con azacitidina versus azacitidina sola, que puede considerarse un estándar de atención para pacientes con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada no elegible para quimioterapia intensiva (por lo tanto, no elegible para un trasplante hematopoyético alogénico de células madre).

Leucemia mieloide aguda, unfit, Azacitidina, Povenedistat