ENSAYO CLÍNICO

Fase III

Síndromes mielodisplásicos

Aleatorizado, Abierto, Controlado

Enero, 2019

Febrero, 2026

Los sujetos deben cumplir los siguientes criterios para ser aleatorizados en el estudio:

1. El sujeto tiene ≥ 18 años al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
2. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de realizar cualquier evaluación / procedimiento relacionado con el estudio.
3. El sujeto está dispuesto y puede cumplir con el cronograma de visitas de estudio y otros requisitos del protocolo.

4. El sujeto tiene un diagnóstico documentado de SMD según la clasificación de la OMS 2016 que cumple con la clasificación IPSS-R de enfermedad de riesgo muy bajo, bajo o intermedio, y:

   • <5% de blastos en la médula ósea.

5. El sujeto tiene un nivel de eritropoyetina sérica endógena (sEPO) de <500 U / L.

6. El sujeto requiere transfusiones de glóbulos rojos, como lo documentan los siguientes criterios:

   • Requisito promedio de transfusión de 2 a 6 unidades / 8 semanas de pRBC confirmado por un mínimo de 8 semanas inmediatamente antes de la aleatorización.

   • Los niveles de hemoglobina en el momento o dentro de los 7 días previos a la administración de una transfusión de glóbulos rojos deben haber sido ≤ 9.0 g / dL con síntomas de anemia (o ≤ 7 g / dL en ausencia de síntomas) para que la transfusión se cuente hacia el cumplimiento de los criterios de elegibilidad. Las transfusiones de glóbulos rojos administradas cuando los niveles de Hgb fueron> 9.0 g / dL (o> 7 g / dL en ausencia de síntomas) y / o las transfusiones de glóbulos rojos administrados para cirugía electiva, infecciones o eventos hemorrágicos no califican como una transfusión requerida para el propósito de cumplir con los criterios de elegibilidad o estratificación.
   • El nivel de hemoglobina después de la última transfusión de glóbulos rojos antes de la aleatorización debe ser <11.0 g / dL (analizado central o localmente).
7. El sujeto tiene un puntaje del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0, 1 o 2.
8. Mujeres en edad fértil (FCBP), definidas como una mujer sexualmente madura que:

1) no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral o 2) no ha sido naturalmente posmenopáusica (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta el potencial de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruaciones en cualquier momento en los 24 anteriores consecutivos meses), debe:

• Realice dos pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar la terapia del estudio (a menos que la prueba de embarazo de detección se haya realizado dentro de las 72 horas posteriores a la W1D1). Debe aceptar las pruebas de embarazo en curso durante el transcurso del estudio y después del tratamiento finalizado.
• Si es sexualmente activa, acepte usar y poder cumplir con la anticoncepción altamente efectiva sin interrupción, 5 semanas antes de comenzar el producto de investigación, durante la terapia del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante 12 semanas después de la interrupción de la terapia del estudio. 9. Los sujetos masculinos deben:
• Practique la abstinencia verdadera (que debe revisarse antes de cada administración de IP o mensualmente [por ejemplo, en caso de retrasos en la dosis]) o acepte usar un condón (látex o no látex, pero que no esté hecho de forma natural [animal ] membrana) durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participa en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 12 semanas después de la interrupción del producto en investigación, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.

La presencia de cualquiera de los siguientes elementos excluirá a un sujeto de la aleatorización (con la fecha de aleatorización definida como la fecha en la que el sujeto se aleatoriza en IRT):

1. Sujeto a cualquiera de los siguientes tratamientos anteriores:

   • Agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA)
   • Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), a menos que se administren para el tratamiento de la neutropenia febril

   • Agentes modificadores de la enfermedad (p. Ej., Fármacos inmunomoduladores [IMiD como la lenalidomida]

     • Excepto si el sujeto recibió ≤ 1 semana de tratamiento con un agente modificador de la enfermedad ≥ 8 semanas desde la aleatorización, a criterio del investigador.

   • Agentes hipometilantes

     • Los sujetos pueden ser aleatorizados según el criterio del investigador, según el cual el sujeto no recibió más de 2 dosis de HMA. La última dosis debe ser ≥ 8 semanas a partir de la fecha de aleatorización.
   • Luspatercept (ACE-536) o sotatercept (ACE-011)
   • Terapia inmunosupresora para MDS
   • Trasplante de células hematopoyéticas
2. Sujeto con MDS asociado con anormalidad citogenética del (5q) o MDS no clasificable (MDS-U) según la clasificación de la OMS 2016.
3. Sujeto con neoplasias mielodisplásicas / mieloproliferativas (MDS / MPN) según la clasificación de la OMS 2016 (es decir, leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemia mieloide crónica atípica (aCML), BCR-ABL12, leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), MDS / MPN con anillo MDS / MPN con anillo MDS / MPN sideroblastos y trombocitosis (MDS / MPN-RS-T), MDS / MPN no clasificable.
4. Sujeto con MDS secundario, es decir, MDS que se sabe que surgió como resultado de una lesión química o tratamiento con quimioterapia y / o radiación para otras enfermedades.

5. Sujeto con anemia clínicamente significativa conocida debido a deficiencias de hierro, vitamina B12 o folato, o anemia hemolítica autoinmune o hereditaria, o hipotiroidismo, o cualquier tipo de hemorragia o secuestro clínicamente significativo conocido. Sujeto con anemia inducida por fármacos (p. Ej., Micofenolato).

   • La deficiencia de hierro se determinará mediante ferritina sérica <100 μg / L y pruebas adicionales si está clínicamente indicado (p. Ej., Saturación calculada de transferrina [hierro / capacidad de unión total al hierro ≤ 20%] o tinción de aspirado de médula ósea para hierro).

6. Sujeto con antecedentes conocidos de diagnóstico de LMA.

7. Sujeto que recibe cualquiera de los siguientes tratamientos dentro de las 8 semanas previas a la aleatorización:

   • Agente o tratamiento quimioterapéutico citotóxico anticancerígeno
   • Corticosteroide sistémico, excepto en sujetos con una dosis estable o decreciente durante ≥ 1 semana antes de la aleatorización para afecciones médicas que no sean MDS
   • Agentes quelantes de hierro, excepto para sujetos en una dosis estable o decreciente durante al menos 8 semanas antes de la aleatorización
   • Otros factores de crecimiento hematopoyético de glóbulos rojos (p. Ej., Interleucina-3)
   • Andrógenos, a menos que se trate el hipogonadismo
   • Hidroxiurea
   • Retinoides orales (excepto los retinoides tópicos)
   • Trióxido de arsénico
   • Interferón e interleucinas
   • Medicamento o dispositivo en investigación, o terapia aprobada para uso en investigación (si 5 veces la vida media del medicamento en investigación anterior excede las 8 semanas, entonces el tiempo de exclusión debe extenderse hasta 5 veces la vida media del medicamento en investigación)
8. Sujeto con hipertensión no controlada, definida como elevaciones repetidas de la presión arterial sistólica (PAS) de ≥ 150 mmHg y / o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento adecuado.

9. Sujeto con cualquiera de las siguientes anormalidades de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <500 / μL (0.5 x 109 / L)
   • Recuento de plaquetas <50,000 / μL (50 x 109 / L)
   • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <40 ml / min / 1,73 m2 (a través de la modificación de 4 variables de la dieta en la fórmula de enfermedad renal [MDRD])
   • Aspartato sérico aminotransferasa / transaminasa glutámica oxaloacética sérica (AST / SGOT) o alanina aminotransferasa / transaminasa pirutica glutámica sérica (ALT / SGPT) ≥ 3.0 x límite superior de la normalidad (ULN)

   • Bilirrubina total ≥ 2.0 x ULN.

     • Los niveles más altos son aceptables si se pueden atribuir a la destrucción activa de precursores de glóbulos rojos dentro de la médula ósea (es decir, eritropoyesis ineficaz) o en presencia de antecedentes conocidos del síndrome de Gilbert.

10. Sujetos con antecedentes de neoplasias malignas, que no sean MDS, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 5 años. Sin embargo, los sujetos con los siguientes antecedentes / condiciones concurrentes están permitidos:

    • Carcinoma basocelular o escamoso de la piel
    • Carcinoma in situ del cuello uterino.
    • Carcinoma in situ de la mama.
    • Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b usando el sistema de estadificación clínica de tumor, ganglios, metástasis [TNM])
11. Sujeto con cirugía mayor dentro de las 8 semanas previas a la aleatorización. Los sujetos deben haberse recuperado completamente de cualquier cirugía previa antes de la aleatorización.
12. Sujeto con antecedentes de accidente cerebrovascular (incluyendo accidente cerebrovascular isquémico, embólico y hemorrágico), ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda (TVP; incluyendo proximal y distal), embolia pulmonar o arterial, trombosis arterial u otra trombosis venosa dentro de los 6 meses previos a aleatorización Nota: la tromboflebitis superficial previa no es un criterio de exclusión.
13. Convulsiones de nueva aparición o convulsiones mal controladas dentro de las 12 semanas previas a la aleatorización.
14. Sujeto con las siguientes condiciones cardíacas dentro de los 6 meses previos a la aleatorización: infarto de miocardio, angina no controlada, insuficiencia cardíaca aguda descompensada o insuficiencia cardíaca de clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA), o arritmia cardíaca no controlada según lo determine el investigador. Sujetos con una fracción de eyección conocida de ? 35%, confirmada por un ecocardiograma local (ECHO) o una exploración de adquisición de múltiples puertas (MUGA) realizada dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.
15. Sujeto con infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada (definida como signos / síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados, la terapia antiviral y / u otro tratamiento).
16. Sujeto con el conocido virus de inmunodeficiencia humana (VIH), evidencia conocida de hepatitis B infecciosa activa y / o evidencia conocida de hepatitis C.
17. Sujeto con antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves o hipersensibilidad a proteínas recombinantes o excipientes en luspatercept (ver el Folleto del investigador).
18. Sujeto con hipersensibilidad conocida al principio activo oa alguno de los excipientes de epoetina alfa.
19. Sujetos con antecedentes de aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA) y / o anticuerpos contra la eritropoyetina.
20. Mujeres embarazadas o lactantes.
21. El sujeto tiene alguna condición médica significativa, anormalidad de laboratorio, enfermedad psiquiátrica o es considerado vulnerable por las regulaciones locales (por ejemplo, encarceladas o institucionalizadas) que evitarían que el sujeto participe en el estudio.
22. El sujeto tiene cualquier condición, incluida la presencia de anormalidades de laboratorio, lo que pone al sujeto en un riesgo inaceptable si él / ella participara en el estudio.
23. El sujeto tiene alguna condición o recibe medicación concomitante que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.

El estudio se llevará a cabo de conformidad con el Consejo Internacional para la Armonización (ICH) de los requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso humano / buenas prácticas clínicas (GCP) y los requisitos reglamentarios aplicables.

Este es un estudio de fase 3 aleatorizado, abierto, controlado, activo e intervencionista para comparar la eficacia y la seguridad de luspatercept (ACE-536) versus epoetina alfa para el tratamiento de la anemia debido a SMD de riesgo muy bajo, bajo o intermedio de IPSS-R en sujetos no tratados previamente con ESA que requieren transfusiones de glóbulos rojos.

El estudio se divide en el Período de detección, un Período de tratamiento y un Período de seguimiento posterior al tratamiento.

Síndrome mielodisplásicos; soporte transfusional, eritropoyetina, NCT03682536, COMMANDS