ENSAYO CLÍNICO

• Hombres y mujeres entre 18 y 55 años, ambos inclusive.
• Pacientes con LLA negativa para el cromosoma Filadelfia o BCR-ABL, LLA positiva para CD19, con características de alto riesgo. La definición de LLA de alto riesgo implica la presencia de uno o más de los siguientes factores: 30 a 55 años de edad; Leucocitos> 30 × 109 / l en la LLA de precursores B; Cualquiera de las siguientes anomalías citogenéticas o moleculares: anomalías 11q23, o reordenación MLL probada; Cariotipo complejo (más de 5 anomalías cromosómicas); Pro-B ALL, independientemente de la cantidad de leucocitos.
• Tratamiento previo según la práctica clínica habitual en centros españoles, de acuerdo con el protocolo PETHEMA para pacientes con LLA de alto riesgo (ALL-AR-11), en remisión completa (ERM <0,1%) (<1 × 10-3) centralizada evaluación mediante citometría de flujo) después de la terapia de inducción.
• ECOG <2.
• Capacidad para comprender el estudio y disposición para firmar el formulario de consentimiento informado por escrito

• LLA Cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) ALL.
• Leucemia de Burkitt (fenotipo B maduro) según la clasificación de la OMS.
• LLA-T
• LLA precursora B con características de alto riesgo y ERM ≥ 0,1% (≥ 1 × 10-3) después de recibir quimioterapia de inducción.
• Historia previa o presencia de una enfermedad clínicamente significativa del sistema nervioso central (SNC): epilepsia, convulsiones, paresis, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome orgánico cerebral, psicosis.
• Presencia o antecedentes de una enfermedad autoinmune que pueda afectar al SNC.
• Radioterapia en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento con blinatumomab.
• Inmunoterapia (p. Ej., Rituximab) dentro de las 4 semanas antes de comenzar el tratamiento con blinatumomab.
• Cualquier producto en investigación para la leucemia en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento con blinatumomab.
• Tratamiento con cualquier medicamento en investigación después de firmar el formulario de consentimiento informado.
• Paciente candidato para trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) en el momento de la inscripción.
• Hipersensibilidad conocida a las inmunoglobulinas humanas o a cualquier componente del producto en investigación.
• Valores anormales de laboratorio: AST (SGOT) y / o ALT (SGPT) y / o fosfatasa alcalina ≥ 5 ULN; bilirrubina total ≥ 1.5 ULN (a menos que esté relacionado con el síndrome de Gilbert o la enfermedad de Meulengracht); Creatinina ≥ 1.5 ULN; Aclaramiento de creatinina estimado <50 ml / min; Hemoglobina ≥ 9 g / dl (transfusión permitida).
• Antecedentes de enfermedad maligna distinta de la LLA en los 5 años anteriores al inicio del tratamiento con blinatumomab, con excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas o carcinoma in situ del cuello uterino.
• Infección activa no controlada, o cualquier otra enfermedad o condición médica concurrente que se considere que interfiere con la realización del estudio según la discreción del investigador.
• Infección por VIH o virus de la hepatitis B crónica (HBsAg positivo) o infección por el virus de la hepatitis C (anti-VHC positivo).
• Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
• Las mujeres en edad fértil que no están dispuestas a usar un método anticonceptivo eficaz durante su participación en el estudio y durante al menos 3 meses a partir de entonces. Hombres que no están dispuestos a tomar medidas para evitar que su pareja quede embarazada durante su participación en el estudio y durante al menos 3 meses a partir de entonces.
• Tratamiento previo con blinatumomab.
• Pacientes que no desean o no pueden cumplir con los requisitos del protocolo.

El grupo español PETHEMA trata a pacientes con LLA con cromosoma negativo de Filadelfia de alto riesgo, de 18 a 55 años, según el nivel de la ERM según lo evaluado por citometría de flujo en un centro de evaluación centralizado. Los pacientes con ERM <0,1% (<1 × 10-3) después de la inducción y <0,01% (<1 × 10-4) después de la consolidación temprana se asignan para recibir quimioterapia (consolidación tardía y mantenimiento).

La quimioterapia de consolidación temprana consiste en tres ciclos que incluyen altas dosis de MTX, ARA-C y ASP, junto con vincristina y dexametasona. La misma terapia se repite en el período de consolidación tardío si la ERM después de la consolidación temprana es <0.01% (<1 × 10-4). La terapia de mantenimiento se administra hasta 2 años después de la fecha de RC. Estos pacientes no reciben alo-HSCT si mantienen un nivel adecuado de ERM.

A pesar de tener un nivel de MRD adecuado, una proporción de pacientes (alrededor del 25%) experimenta recaídas, lo que hace que otros enfoques sean necesarios para tratar de disminuir la tasa de recaídas. La intensificación de los regímenes de quimioterapia actualmente existentes no es probable que aumente la tasa de curación y probablemente aumentaría significativamente la toxicidad. El uso de agentes inmunoterapéuticos dirigidos, como blinatumomab, que ha demostrado eficacia y seguridad en pacientes con R / R ALL y en pacientes con ALL y MRD +, parece ser una opción prometedora 

Por lo tanto, sería interesante evaluar la eficacia potencial del uso de blinatumomab en pacientes con RC para reducir el MRD con más frecuencia y más intensamente durante el período de consolidación temprano y tardío. Nuestra hipótesis es que el blinatumomab reducirá aún más el nivel de ERM y esto podría llevar a una disminución en la tasa de recaída en estos pacientes.

Este ensayo reemplazará el tercer ciclo de consolidación temprana con un ciclo de blinatumomab, y lo mismo se hará en el período de consolidación tardía. Esperamos que esta estrategia aumente el alcance de la respuesta de MRD y prevenga las recaídas.

Además, y como objetivo secundario, investigaremos la seguridad de la administración de blinatumomab después de la administración de altas dosis de quimioterapia, incluyendo MTX, ARA-C y ASP.