ENSAYO CLÍNICO

 1. Hombres o mujeres >/=18 años de edad, >/=19 años en Corea o >/=20 años en Japón y Taiwán, en el momento de firmar el consentimiento informado
2. Diagnóstico confirmado histológicamente de LNHi CD20 positivo con subtipo histológico limitado a:
a. LF de grado 1, grado 2 o grado 3a
b. LZM (esplénico, ganglionar o extraganglionar)
[El informe histopatológico que confirme el diagnóstico debe estar disponible durante los procedimientos de selección]
3. Pacientes con enfermedad recidivante o refractaria que hayan recibido ≥1 líneas de tratamiento previas que deben haber incluido un anticuerpo anti-CD20 en combinación con quimioterapia citotóxica o L, con o sin tratamiento de mantenimiento posterior. [Una línea de tratamiento se define como sigue: un mínimo de 2 ciclos consecutivos de inmunoquimioterapia o R-L, al menos 4 dosis de tratamiento único con un Acm anti-CD20 (R) como mínimo 2 ciclos consecutivos de tratamiento con un fármaco en investigación. El tratamiento de mantenimiento administrado después de un tratamiento de inducción (p. ej., mantenimiento con R) se considera la misma línea de tratamiento]. [Véase el criterio de exclusión n. º 2 para aclaraciones adicionales]. Enfermedad recidivante o resistente, definida como:
- Enfermedad recidivante: progresión de la enfermedad después de una respuesta (respuesta completa [RC] o respuesta parcial [RP]) con una duración >/=6 meses
- Enfermedad resistente: sin respuesta al tratamiento (sin RC ni RP) o respuesta <6 meses
4. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible bidimensionalmente >1,5 cm (que no haya sido irradiada previamente) según la clasificación de Lugano
5. Parámetros hematológicos adecuados en la selección, a menos que los valores anómalos se deban a la enfermedad según la evaluación del investigador:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/=1,0 × 109/l (>/=1000/mm3)
• Recuento de plaquetas >/=75,0 × 109/l (>/=75 000/mm3)
• Hemoglobina >/=9 g/dl
6. Función renal y hepática adecuada según el intervalo de referencia del laboratorio local en la selección del siguiente modo:
- Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) </=1,5 x límite superior de la normalidad (LSN)
- Bilirrubina total </=2,0 × LSN o </=3 × LSN en pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht
- Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) >50 ml/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (Error! Reference source not found.)
7. Intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia (QTcF) </=450 ms; los pacientes con QTc >450 ms pero <480 ms pueden incluirse siempre que la prolongación del QTc se deba a un bloqueo de rama derecha (BRD), bloqueo de rama izquierda (lBRI) o marcapasos y que un cardiólogo confirme que es estable.
8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >/=45 % medida mediante ecocardiograma (ECO) o ventriculografía isotópica. [Si la FEVI es <45 % mediante ECO, se puede repetir la medición en la fase de selección.]
9. Los pacientes deben haber completado cualquier tratamiento antineoplásico sistémico previo >/=4 semanas (o >/=5 veces la semivida [t½] de los tratamientos usados [incluido el tratamiento en investigación], lo que sea más prolongado) o radioterapia ≥2 semanas antes del D1 del estudio y >/=3 meses antes del D1 del estudio para un tratamiento de dosis alta con trasplante de células madre, radioinmunoterapia y tratamiento con linfocitos T CAR.
10. Estado funcional de 0-1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)
11. Esperanza de vida de al menos 3 meses
12. Todos los AA y las toxicidades analíticas relacionadas con el tratamiento previo deben resolverse a grado </=1 antes del inicio del tratamiento del estudio (a menos que se especifique lo contrario en los criterios de aptitud)
13. Para las mujeres en edad fértil, resultado negativo en una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero en los 28 días previos al D1 del estudio y resultado negativo de hCG el D1 del estudio
14. Los pacientes deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio clínico (Apendice 3)
15. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las exigencias de todas las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio. 

 1. Diagnóstico confirmado histológicamente de LF de grado 3b o enfermedad transformada • Para los pacientes con signos clínicos de progresión rápida de la enfermedad (p. ej., síntomas B marcados) e indicación analítica o radiográfica (p. ej., alto nivel de lactato deshidrogenasa o valor de recaptación estandarizado mediante TEP), se recomienda una biopsia fresca para descartar una enfermedad transformada. 2. Pacientes que recibieron R/O-B y R/O-CHOP (u otra pauta que contenga antraciclina) como líneas de tratamiento previas y aquellos que recibieron solo un tratamiento con Acm anti-CD20 como línea previa de tratamiento. 3. Tratamiento previo con inhibidores de PI3K. 4. Antecedentes de neumonitis inducida por fármacos o en curso. 5. Afectación linfomatosa conocida del sistema nervioso central. 6. Seropositividad o infección vírica activa con el virus de la hepatitis B:-HBsAg positivo
- HBsAg negativo, anti-HBs positivo y/o anti-HBc positivo y ADN viral detectable mediante PCR
[Nota: los pacientes que sean negativos para HBsAg y ADN viral con PCR son aptos. Estos pacientes deben recibir tratamiento profiláctico contra la hepatitis según las normas del centro.]. 7. Seropositividad conocida o infección activa por el virus de la hepatitis C: Los pacientes con anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) son aptos con una prueba de PCR negativa para el VHC. 8. Seropositividad conocida o infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana. 9. Seropositividad conocida o infección activa por el virus linfotrópico humano de células T tipo 1. 10. Cualquier enfermedad clínicamente significativa no controlada, incluidas, entre otras, infecciones activas que requieran tratamiento antimicrobiano sistémico, hipertensión, angina, arritmias, enfermedad pulmonar o disfunción autoinmunitaria. 11. Hipersensibilidad u otra reacción clínicamente significativa al fármaco del estudio o a sus excipientes. 12. Intervención quirúrgica mayor en las 4 semanas previas al D1 del estudio (se permiten intervenciones quirúrgicas menores, p. ej., biopsia de ganglios linfáticos, realizada en 1 día o con una estancia nocturna). 13. Cáncer previo o concomitante que sea distinto en el lugar primario o histología de LNH indolente de linfocitos B en los 3 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, excepto el cáncer cervicouterino in situ, el cáncer de piel no melanoma y los tumores vesicales superficiales (Ta [tumor no invasivo], Tis [carcinoma in situ] y T1 [tumor con invasión de la lámina propia]), tratados con intención curativa, y cáncer de próstata localizado asintomático sin necesidad de tratamiento sistémico o que requieren solo tratamiento hormonal y con valores normales de antígeno prostático específico en un intervalo de >/=12 meses antes de la aleatorización. 14. Antecedentes de anomalías cardiovasculares clínicamente significativas, como insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la New York Heart Association [NYHA] >/=II [NYHA 1994]), infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la entrada en el estudio. 15. Antecedentes de trastornos gastrointestinales (GI) clínicamente significativos, en particular:- Afección GI conocida que interfiera en la deglución o la absorción oral o la tolerancia del fármaco del estudio. - Síndrome de malabsorción preexistente u otra situación clínica que pudiera afectar a la absorción oral. 16. Mujeres embarazadas; mujeres que planean amamantar durante el tratamiento del estudio hasta 90 días después de finalizar el tratamiento. 17. Abuso de sustancias, afecciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir en la participación del paciente en el estudio o en la evaluación de los resultados del estudio. 18. Cualquier enfermedad o afección médica inestable o que pudiera poner en peligro la seguridad de los pacientes y su cumplimiento en el estudio. Incapacidad para comprender y firmar el formulario de consentimiento informado. 

Demostrar que zandelisib en combinación con R es superior a la inmunoquimioterapia estándar para prolongar la SSP según lo determinado por el Comité de revisión independiente de la respuesta (CRIR) en pacientes con linfoma folicular y de zona marginal tratados previamente