A phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial comparing the efficacy and safety of tafasitamab plus lenalidomide in addition to R-CHOP versus RCHOP in previously untreated, high-intermediate and high-risk patients with newlydiagnosed diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)
1. Proporcionar el CI por escrito.
2. Edad de 18 a 80 años en el momento de firmar el CI.
3. Pacientes que no hayan recibido tratamiento previo y que presenten LBDCG con expresión del antígeno CD20, incluidos los que presenten los diagnósticos siguientes según la clasificación de la OMS de las neoplasias linfoides:
a. LBDCG sin especificar (NOS), incluidos el tipo CBCG y CBA
b. Linfoma B de células grandes rico en linfocitos T
c. LBDCG, NOS, positivos para el virus de Epstein-Barr
d. Linfoma B de células grandes con expresión de la cinasa (ALK) de linfoma anaplásico.
e. LBDCG, NOS, positivos para el virus del herpes humano 8 (HHV8)
f. BCL de alto grado con alteraciones en el gen MYC y linfoma de células B de tipo 2 (reordenaciones en el gen BCL2) y/o linfoma de células B de tipo 6 (reordenaciones en el gen BCL6) (linfoma con mutación doble o triple).
g. LBDCG concomitante con linfoma folicular (LF) de cualquier grado, linfoma MALT gástrico o linfoma MALT en otras localizaciones
h. LF de grado 3b
4. Tener muestra de tejido tumoral de archivo u obtenida recientemente para realizar una revisión retrospectiva centralizada de las características anatomopatológicas del tumor.
5. Hasta 6 de los ganglios linfáticos diana de mayor tamaño, tumores ganglionares u otras lesiones linfomatosas medibles en 2 diámetros deben identificarse mediante una evaluación local de diferentes regiones del cuerpo representativas de la carga global de la enfermedad del paciente, e incluir la enfermedad mediastínica y retroperitoneal, en caso de que estas zonas estén afectadas.
6. Categoría funcional ECOG de 0, 1 o 2.
7. Presentar un IPI de 3 a 5 (pacientes > 60 años) o un IPIae de 2 a 3 (pacientes ≤ 60 años).
8. Que entre el diagnóstico del LBDCG y el inicio del tratamiento (D1C1) transcurran máximo 28 días
9. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo igual o mayor que el LIN del centro, según los resultados de una ecocardiografía o una ventriculografía isotópica (MUGA) cardíaca realizadas localmente.
10. Los pacientes deben presentar durante la selección los siguientes parámetros analíticos de acuerdo con las pruebas realizadas en un laboratorio local:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l (a menos que se deba a la afectación de la médula ósea por parte del LBDCG).
b. Cifra de plaquetas ≥ 75 x 109/l (a menos que se deba a la afectación de la médula ósea por parte del LBDCG).
c. Concentración sérica total de bilirrubina <1,5 veces el LSN, a menos que se deba a la presencia del síndrome de Gilbert o a la afectación hepática documentada por parte del linfoma. Se podrá incluir a los pacientes con síndrome de Gilbert o con afectación hepática documentada por parte del linfoma si la concentración total de bilirrubina es ≤ 5 × LSN.
d. Concentración de ALT, AST y de ALP ≤3 x LSN, o ≤5 x LSN, en caso de afectación hepática documentada.
e. Aclaramiento de creatinina sérica ≥ 30 ml/minuto, calculado con fórmula normalizada de Cockcroft y Gault
11. Según el investigador, el paciente debe:
a. Ser capaz y estar dispuesto a recibir tratamiento profiláctico aceptable y/o tratamiento para los acontecimientos tromboembólicos, por ej., entre 81 y 325 mg/día de ácido acetilsalicílico o heparina de bajo peso molecular (p. ej., enoxaparina 40 mg ([4000 UI)] una vez al día mediante inyección subcutánea).
b. Entender, dar CI por escrito y cumplir todos los procedimientos y evaluaciones del estudio, y recibir los medicamentos.
c. No haber presentado anteriormente incumplimiento de tratamientos farmacológicos, ni que se considere que sea poco fiable y/o poco cooperativo.
d. Ser capaz de entender los motivos para cumplir las condiciones especiales del plan de gestión de riesgos para la prevención del embarazo e indicarlo por escrito
12. Considerando la capacidad teratogénica de la lenalidomida, las mujeres que puedan quedarse embarazadas (MPQE) deberan:
a. No estar embarazadas. Con resultado negativo en una prueba de embarazo en suero en la selección y en una prueba en orina antes del inicio del tratamiento.
b. Abstenerse de dar el pecho y donar ovocitos durante el estudio y los 3 meses posteriores la última dosis del fármaco, o según las directrices locales para R-CHOP (el período más largo).
c. Estar de acuerdo en realizar pruebas de embarazo durante el estudio y tras la finalización del tratamiento.
d. Comprometerse a continuar en abstinencia de relaciones heterosexuales o a utilizar anticonceptivos muy eficaces, al menos desde 4 semanas antes del inicio de la administración de los fármacos, durante el tratamiento y en los 3 meses posteriores a la última dosis de los fármacos, o, en el caso de R-CHOP, según las directrices locales (el período más largo) durante el período según directrices locales para R-CHOP (el período más largo)
1. Cualquier otro tipo histológico de linfoma según la clasificación de neoplasias linfoides de la OMS (2016), por ejemplo, linfoma primario mediastínico (tímico) de células B grandes, linfoma de Burkitt, (LBC), inclasificable, con características intermedias entre el LBDCG y el linfoma de Hodgkin clásico (linfoma de resultado dudoso); linfoma de derrame primario; LBDCG cutáneo primario de tipo pierna; LBDCG primario del SNC; LBDCG derivado de una LLC o linfoma de escasa malignidad.
2. Haber recibido radioterapia en ≥ 25 % de la médula ósea para tratar otras enfermedades.
3. Haber sufrido neoplasias malignas no hematológicas, salvo en los casos siguientes:
a. Neoplasias malignas que se hayan tratado con intención curativa, sin indicios de enfermedad activa más de 2 años antes de la selección.
b. Melanoma sobre lentigo maligno tratado adecuadamente, sin indicios actuales de enfermedad, o cáncer de piel no melanomatoso controlado adecuadamente.
c. Carcinoma in situ tratado adecuadamente, sin indicios actuales de enfermedad.
4. Pacientes que:
a. Presenten durante la selección un resultado positivo en una prueba realizada en un laboratorio local para la determinación de la hepatitis C (pruebas serológicas de anticuerpos frente al virus de la hepatitis C [VHC]) y un resultado positivo en una prueba del ARN del VHC. Los pacientes con resultados positivos en las pruebas serológicas deben realizar la prueba del ARN del VHC en un laboratorio local y, en caso de presentar un resultado negativo, podrán participar en el estudio.
b. Presenten durante la selección resultado positivo en una prueba realizada en un laboratorio local para determinar la presencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) (esto es, un resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]). A los pacientes con infección oculta o infección previa por el VHB (esto es, con resultado negativo en la prueba del HBsAg, pero positivo en la prueba de anticuerpos frente al antígeno central (core) del virus de la hepatitis B [HBcAb]) se les podrá incluir en el estudio si en una prueba realizada en un laboratorio local no puede detectarse la presencia de ADN del VHB, siempre que estén dispuestos a someterse a pruebas de ADN de forma ininterrumpida. Podrá administrarse un tratamiento antivírico profiláctico de acuerdo con las directrices del centro. Los pacientes con anticuerpos protectores frente al antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAb) tras la vacunación o que anteriormente hayan padecido hepatitis B, pero esta esté curada, podrán participar en el estudio.
c. Con resultado positivo en una prueba serológica para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (prueba realizada durante la selección en un laboratorio local) o con antecedentes de infección activa con este virus.
d. Presenten durante la selección infecciones bacterianas, víricas, fúngicas o de otro tipo que estén activas, incluidos los pacientes con presunta tuberculosis activa o latente (confirmada por un resultado positivo en un ensayo de liberación del interferón γ).
e. Con resultados positivos para el virus linfotrópico humano de células T de tipo 1 (HTLV-1). Durante la selección deben realizarse pruebas del HTLV en caso de que el centro del estudio esté localizado en países donde la infección por este virus sea endémica (Japón y Melanesia y países en la región del Caribe, América del Sur, América Central y el África subsahariana).
f. Con linfoma en el SNC.
g. Con antecedentes o signos de enfermedades cardiovasculares, del SNC y/u otras enfermedades sistémicas de importancia clínica que, según el investigador, impedirían la participación en el estudio o alterarían la capacidad del paciente para otorgar el consentimiento informado.
h. Con antecedentes o signos de problemas hereditarios raros relacionados con la intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o absorción insuficiente de glucosa y galactosa.
i. Hayan recibido una vacuna elaborada con microbios vivos en los 21 días anteriores a la aleatorización en el estudio.
j. Se hayan sometido a una intervención de cirugía mayor durante los 21 días anteriores a la fecha en la que se firme el documento de consentimiento informado, a menos que el paciente se haya recuperado en la fecha en la que se produzca la firma.
k. Hayan recibido cualquier tratamiento sistémico para el linfoma y/o tratamientos en investigación antes del inicio del D1C1, salvo el tratamiento de prefase permitido.
l. Presenten alguna contraindicación para alguno de los componentes de R-CHOP, entre las que se incluyen haber recibido antraciclinas anteriormente.
m. Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
n. Presenten antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente de R-CHOP, a la lenalidomida, a compuestos de composición biológica o química similares a la de tafasitamab, a los IMiD® y/o a los excipientes incluidos en las formulaciones de los medicamentos del estudio.
El linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) representa aprox. el 35 % de todos los NHL. Este estudio se ha diseñado para investigar si la administración de tafasitamab y lenalidomida como tratamiento complementario al tratamiento R-CHOP (rituximab - ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona) se asocia a mayor beneficio clínico en comparación con el tratamiento R-CHOP en pacientes con LBDCG y riesgo intermedio-alto y alto.
Tafasitamab es un anticuerpo monoclonal dirigido a los linfocitos B que expresan CD19 y presenta una actividad antineoplásica significativamente mayor en citotoxicidad y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos y citotoxicidad directa con las células NK y los macrófagos como células efectoras.
La justificación de la adición de tafasitamab y lenalidomida al tratamiento de primera línea con R-CHOP en pacientes con LCBGM que no han recibido tratamiento previo es que existe una importante necesidad médica aún no cubierta para mejorar aún más las opciones terapéuticas para los pacientes con diagnóstico reciente de LBDCG y riesgo alto, y de LCBGM; lenalidomida, como fármaco inmunoestimulador, aumenta la acción tanto de tafasitamab como de rituximab, al promover la activación y proliferación de las células NK y, por tanto, esta combinación puede tener efectos sinérgicos. Se espera que la seguridad de la combinación de tafasitamab y lenalidomida como tratamiento complementario a R-CHOP sea clínicamente manejable; un subgrupo de pacientes con LBDCG mostraron baja expresión de CD20, y el tratamiento dirigido a otro antígeno independiente en los linfocitos B quizá aporte valor terapéutico.
Hasta el 30 de junio 2019, 427 pacientes habían recibido tafasitamab en monoterapia o como tratamiento combinado en los estudios clínicos XmAb5574-01, MOR208C201, MOR208C202, OSU 13031, MOR208C203, MOR208C204 y MOR208C205.
Según datos preclínicos y clínicos disponibles con tafasitamab, el posible beneficio de tafasitamab supera los posibles riesgos.
