Asociación Madrileña de Hematología y Hemoterapia

ENSAYO CLÍNICO

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A 2:1 randomized phase II trial to compare the efficacy and safety of standard chemotherapy plus quizartinib versus standard chemotherapy plus placebo in adult patients with newly diagnosed FLT3 wild-type AML

FASE/S DEL ENSAYO
Fase II
PATOLOGÍA
Leucemia mieloide aguda
CARACTERÍSTICAS
Aleatorizado
CENTRO INVESTIGADOR
Hospital Universitario Ramón y Cajal - Servicio de Hematología
INVESTIGADOR PRINCIPAL
PILAR HERRERA PUENTE
FECHA DE APERTURA
Septiembre, 2019
FECHA DE CIERRE
Septiembre, 2024
CRITERIOS DE INCLUSIÓN

1.    Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las normas nacionales, regionales y del centro. El paciente debe otorgar su consentimiento informado antes del primer procedimiento de selección. El paciente y el investigador deberán firmar el formulario de consentimiento informado.
2.    Diagnóstico de LMA no tratada (según la definición de la OMS 2008/2016). 
3.    Edad ¿ 18 y ¿ 70 años en el momento de la selección.
4.    Ausencia de mutación FLT3-ITD (índice alélico < 0,03) en el momento del diagnóstico.
5.    El paciente debe ser considerado apto para recibir quimioterapia intensiva según el criterio del investigador.
6.    ECOG 0-2.
7.    Ninguna contraindicación para recibir quizartinib. 
8.    El paciente está recibiendo la pauta de quimioterapia estándar de inducción ¿7+3¿ según se indica en el protocolo
9.    Sin anomalías graves en la función orgánica.
10.    El paciente no está participando en otros estudios con tratamiento de primera línea.
11.    Fracción de eyección cardíaca ¿ 45 % evaluada mediante ecocardiografía o MUGA
12.    Las mujeres con capacidad de procrear tienen que presentar una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y aceptar utilizar métodos anticonceptivos fiables tras la inclusión, durante el periodo de tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis del medicamento en investigación o de citarabina, lo que ocurra más tarde.
13.    Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo fiable (si mantienen relaciones sexuales con una mujer con capacidad de procrear) tras la inclusión, durante el periodo de tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis del medicamento en investigación o de citarabina, lo que ocurra más tarde. 
14.    Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio. 

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

 1.    Pacientes con diagnóstico genético de leucemia promielocítica aguda.
2.    Edad < 18 años o > 70 años.
3.    Estado funcional del ECOG de 3 o 4.
4.    Tratamiento previo para la LMA, excepto las siguientes excepciones:
a)    Leucaféresis
b)    Tratamiento para la hiperleucocitosis con hidroxiurea
5.    Fase blástica de leucemia mieloide crónica BCR/ABL. 
6.    Presencia de una neoplasia maligna asociada activa y/o no controlada: pacientes con otra enfermedad neoplásica, para quienes el investigador tiene sospecha clínica de enfermedad activa en el momento de la inclusión. Nota: los pacientes con carcinoma de células escamosas en estado incipiente, carcinoma de células basales o neoplasia intraepitelial cervical tratados adecuadamente son aptos para participar en este estudio. Se permitirá el uso de tratamientos hormonales o adyuvantes para el cáncer de mama o el cáncer de próstata, siempre que se reciban a una dosis estable durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis
7.    Infección por el virus de la hepatitis B o hepatitis C activa y no controlada. En caso de carga viral positiva, consúltese con el promotor.
8.    Seropositividad confirmada para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (no se requieren pruebas del VIH como parte de este estudio).
9.    Presencia de cualquier enfermedad psiquiátrica o afección física grave que, según los criterios del médico, contraindique la inclusión del paciente en el estudio clínico. 
10.    Creatinina sérica ¿ 250 ¿mol/l (¿ 2,5 mg/dl) (a menos que sea atribuible a la actividad de la LMA).
11.    Bilirrubina, fosfatasa alcalina o SGOT > 3 veces el límite superior de la normalidad (a menos que sea atribuible a la actividad de la LMA).
12.    Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, incluida cualquiera de las siguientes:
a. Bradicardia sintomática de menos de 50 latidos por minuto, a menos que el paciente lleve un marcapasos.
b. QTcF > 450 ms en la selección. Nota: el QTcF se obtendrá de la media de las lecturas por triplicado.
c. Diagnóstico o sospecha de síndrome de QT largo (incluidos antecedentes familiares de síndrome de QT largo).
d. Presión arterial sistólica ¿ 180 mm Hg o presión arterial diastólica ¿ 110 mm Hg.
e. Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente relevantes (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsade de pointes).
f. Antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo (Mobitz II) o tercer grado (los pacientes con marcapasos son aptos si no presentan antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes durante el uso del marcapasos).
g. Fracción de eyección < 45 %.
h. Antecedentes de angina de pecho no controlada o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la selección.
i. Antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase 3 o 4 según la New York Heart Association.
j. Hemibloqueo de rama derecha y anterior de rama izquierda (bloqueo bifascicular), bloqueo completo de rama izquierda.
13.    Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier excipiente de los comprimidos de quizartinib/placebo.
14.    Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
15.    Cualquier paciente con deterioro significativo de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de quizartinib.
16.    Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa aguda o crónica que requiera una dosis diaria de prednisona > 10 mg o corticoide equivalente 

DESCRIPCIÓN

Existe la necesidad de mejorar los resultados tras la finalización de la quimioterapia de primera línea en LMA, incluso en pacientes jóvenes y/o con un buen estado físico. La tasa de RC/RCi es de alrededor del 60-80 % usando la inducción convencional 7 3, la tasa de recaída después de un alo-TCH es de alrededor del 20-30% (con una tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento en torno al 20%) y la tasa de recaída tras un régimen basado en monoterapia es del 40-60%, con una mortalidad relacionada con el trasplante muy baja. 
Existen datos que respaldan el posible uso de Quizartinib en pacientes con LMA con el gen FLT3 no mutado (wild-type, WT). La expresión de FLT3 está estrechamente relacionada con los blastos leucémicos, lo que proporciona una ventaja en la supervivencia, quizá con independencia de la presencia de una mutación activa, como ITD o TKD. Por tanto, un inhibidor potente de FLT3 tipo I podría desempeñar un papel como tratamiento adyuvante para erradicar los blastos de LMA junto con quimioterapia clásica, incluso en pacientes con FLT3-ITD negativo. El quizartinib también inhibe otras cinasas, como KIT y esta inhibición también podría incrementar la eficacia en la leucemia. Estudios previos de fase II mostraron una tasa de RC/RCi de hasta un 30 % con quizartinib en monoterapia en pacientes con LMA recidivante/resistente. Estos resultados no reproducidos con monoterapia oral merecen la implementación de estrategias con este nuevo tratamiento en pacientes con FLT3-ITD no mutado. 
Nuestra hipótesis es que un fármaco oral tolerable como el quizartinib podría mejorar la profundidad y calidad de respuesta a la quimioterapia estándar y prevenir y/o retrasar la recaída en LMA con FLT3-ITD no mutado. Dado que estos posibles beneficios podrían conseguirse sin un exceso de mortalidad relacionada con el tratamiento, la adición del quizartinib a la quimioterapia estándar se traduciría en un aumento de la Supervivencia global y en la Supervivencia libre de eventos.

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