ENSAYO CLÍNICO

Fase III

Mielofibrosis Primaria, Mielofibrosis Secundaria

Abierto, Aleatorizado, Multicéntrico

Agosto, 2019

Mayo, 2025

1. El sujeto tiene al menos 18 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF)
2. ECOG de 0, 1 o 2
3. El sujeto tiene diagnóstico de mielofibrosis primaria (PMF) de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016, o diagnóstico de mielofibrosis post-ET o post-PV de acuerdo con los criterios IWG-MRT 2007, confirmado por el informe de patología local más reciente
4. El sujeto tiene un puntaje de riesgo DIPSS de Intermedio-2 o Alto
5. El sujeto tiene una esplenomegalia medible durante el período de detección, como lo demuestra el volumen del bazo de ≥ 450 cm3 por resonancia magnética o tomografía computarizada y por el bazo palpable que mide ≥ 5 cm por debajo del margen costal izquierdo
6. El sujeto tiene un puntaje total medible de síntomas (≥ 1) medido por el Formulario de evaluación de síntomas de mielofibrosis (MFSAF)

7. El sujeto ha sido expuesto previamente a ruxolitinib y debe cumplir al menos uno de los siguientes criterios (ayb)

   1. Tratamiento con ruxolitinib durante ≥ 3 meses con respuesta de eficacia inadecuada (refractaria) definida como <10% de reducción del volumen del bazo por resonancia magnética o <30% de disminución desde el valor basal en el tamaño del bazo por palpación o rebrote (recaída) a estos parámetros después de una respuesta inicial

   2. El tratamiento con ruxolitinib durante ≥ 28 días se complica por cualquiera de los siguientes (intolerante):

      • Desarrollo de un requisito de transfusión de glóbulos rojos (al menos 2 unidades / mes durante 2 meses) o
      • Grado ≥ 3 AA de trombocitopenia, anemia, hematoma y / o hemorragia durante el tratamiento con ruxolitinib
8. El sujeto debe tener toxicidades relacionadas con el tratamiento de la terapia previa resueltas al Grado 1 o al tratamiento inicial antes del inicio de la última terapia antes de la aleatorización
9. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de realizar cualquier evaluación / procedimiento relacionado con el estudio.
10. El sujeto está dispuesto y puede cumplir con el cronograma de visitas de estudio y otros requisitos del protocolo

11. Una mujer en edad fértil (FCBP) debe:

    1. Tener 2 pruebas de embarazo negativas según lo verificado por el investigador durante el examen de detección antes de comenzar el tratamiento del estudio. Debe aceptar las pruebas de embarazo en curso durante el transcurso del estudio y después del tratamiento finalizado. Esto se aplica incluso si el sujeto practica la verdadera abstinencia * del contacto heterosexual.
    2. O bien, comprométase a la verdadera abstinencia * del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente y debe documentarse la fuente) o acepta usar y poder cumplir con la anticoncepción altamente efectiva ** sin interrupción, -14 días antes de comenzar el producto en investigación, durante el tratamiento del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante 30 días después de la interrupción del tratamiento del estudio.

    Nota: una mujer en edad fértil (FCBP) es una mujer que: 1) ha alcanzado la menarquia en algún momento, 2) no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral, o 3) no ha sido posmenopáusica natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta el potencial de maternidad) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruaciones en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores).

12. Un sujeto masculino debe:

Practique la verdadera abstinencia * (que debe revisarse mensualmente) o acepte usar un preservativo durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participa en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 30 días después de la investigación. descontinuación del producto, o más si es necesario para cada compuesto y / o por las regulaciones locales, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa

1. Cualquiera de las siguientes anormalidades de laboratorio:

   1. Plaquetas <50 x 109 / L
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <1.0 x 109 / L
   3. Conteo de glóbulos blancos (WBC)> 100 x 109 / L
   4. Mieloblastos ≥ 5% en sangre periférica
   5. Tasa de filtración glomerular estimada <30 ml / min / 1.73 m2 (según la fórmula de Modificación de la dieta en la enfermedad renal [MDRD])
   6. Suero de amilasa o lipasa> 1.5 x límite superior de la normalidad (ULN)
   7. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT)> 3 x límite superior de la normalidad (ULN)
   8. Bilirrubina total> 1.5 x ULN, la bilirrubina total del sujeto entre 1.5 - 3.0 x ULN es elegible si la fracción de bilirrubina directa es <25% de la bilirrubina total
2. El sujeto es una mujer embarazada o lactante
3. Sujeto con esplenectomía previa
4. Sujeto con trasplante de células hematopoyéticas previo o planificado
5. Sujeto con antecedentes de encefalopatía de Wernicke (WE)
6. Sujeto con signos o síntomas de WE (p. Ej., Ataxia severa, parálisis ocular o signos cerebelosos) sin exclusión documentada de WE por nivel de tiamina y resonancia magnética cerebral
7. Sujeto con deficiencia de tiamina, definido como niveles de tiamina en sangre completa por debajo del rango normal de acuerdo con el estándar institucional y no se ha demostrado que se corrija antes de la aleatorización
8. Sujeto con tratamiento concomitante o uso de agentes farmacéuticos, herbales o alimentos que se sabe que son inductores potentes de Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), sustratos sensibles de CYP3A4 con rango terapéutico estrecho, sustratos sensibles de Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) con rango terapéutico estrecho, o sensibles Sustratos del citocromo P450 2D6 (CYP2D6) con un rango terapéutico estrecho
9. Sujeto a cualquier quimioterapia, terapia farmacológica inmunomoduladora (p. Ej., Talidomida, interferón alfa), anagrelida, terapia inmunosupresora, corticosteroides sistémicos> 10 mg / día de prednisona o equivalente. Los sujetos que hayan tenido exposición previa a hidroxiurea (p. Ej., Hydrea) en el pasado pueden inscribirse en el estudio siempre que no se haya administrado dentro de los 14 días previos a la aleatorización
10. El sujeto recibió ruxolitinib dentro de los 14 días previos a la aleatorización
11. Sujeto con exposición previa a inhibidores de Janus quinasa (JAK) que no sean el tratamiento con ruxolitinib
12. Sujeto a tratamiento con aspirina con dosis> 150 mg diarios
13. Sujeto con cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la aleatorización
14. Sujeto con diagnóstico de enfermedad hepática crónica (p. Ej., Enfermedad hepática alcohólica crónica, hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante, cirrosis biliar primaria, hemocromatosis, esteatohepatitis no alcohólica)
15. Sujeto con neoplasia maligna previa que no sea la enfermedad en estudio a menos que el sujeto no haya requerido tratamiento para la neoplasia maligna durante al menos 3 años antes de la aleatorización. Sin embargo, los sujetos con los siguientes antecedentes / afecciones concurrentes que se hayan tratado con éxito pueden inscribirse: cáncer de piel no invasivo, cáncer cervical in situ, carcinoma in situ de mama, hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b usando el tumor, ganglios, sistema de estadificación clínica de metástasis [TNM], o está libre de enfermedad y solo con tratamiento hormonal
16. Sujeto con insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York 3 o 4)
17. Sujeto con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, hepatitis B infecciosa activa conocida (HepB) y / o hepatitis C infecciosa activa conocida (HepC)
18. Sujeto con infección activa grave
19. Sujeto con presencia de cualquier trastorno gástrico u otro trastorno que inhiba la absorción de la medicación oral.
20. El sujeto no puede tragar la cápsula
21. Sujeto con alguna condición médica significativa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto participe en el estudio
22. El sujeto tiene alguna condición, incluida la presencia de anormalidades de laboratorio, lo que pone al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
23. El sujeto tiene alguna condición que confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.
24. Sujeto con participación en cualquier estudio de un agente de investigación (fármaco, biológico, dispositivo) dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización
25. Sujeto con una esperanza de vida inferior a 6 meses.

Estudio aleatorizado de fase 3, multicéntrico, abierto para evaluar la eficacia y seguridad de fedratinib en comparación con la mejor terapia disponible (BAT) en sujetos con DIPSS (Sistema Internacional Dinámico de Puntaje de Pronóstico) - mielofibrosis primaria (PMF) primaria o de alto riesgo , mielofibrosis post-policitemia vera (MF post-PV), o mielofibrosis trombocitemia post-esencial (MF post-ET) y previamente tratados con ruxolitinib. El objetivo principal del estudio es evaluar el porcentaje de sujetos con al menos un 35% de reducción del volumen del bazo en los brazos fedratinib y BAT.

Mielofibrosisprimaria, mielofibrosis postPV, mielofibrosis postTE, NCT03952039