Estudio fase III que compara Daratumumab, VELCADE (Bortezomib), Lenalidomida y Dexametasona (D-VRd) versus VELCADE, Lenalidomida y Dexametasona (VRd) en sujetos con mieloma múltiple no tratado previamente que son elegibles pata tratamiento con altas dosis (NCT03710603)
1,18 a 70 años de edad, ambos inclusive.
2. Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea ≥10% o presencia de un plasmacitoma comprobado por biopsia y mieloma múltiple documentado que cumple al menos uno de los criterios de calcio, renal, anemia, hueso (CRAB) o biomarcadores de criterios de malignidad,
3. Enfermedad medible según lo definido por cualquiera de los siguientes:
- Nivel de paraproteína monoclonal (proteína M) en suero ≥1.0 g / dL o nivel de proteína M en orina ≥200 mg / 24 horas; o
-
Mieloma múltiple de cadena ligera sin enfermedad medible en el suero o en la orina: FLC de inmunoglobulina sérica ≥10 mg / dL y relación anormal de FLC de la inmunoglobulina kappa lambda sérica
4. Sujetos recién diagnosticados para los que el tratamiento con dosis altas y el trasplante autólogo de células madre (TACA) forman parte del plan de tratamiento previsto.
5.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) puntuación de estado de funcional de 0, 1 o 2.
6. Los valores de laboratorio clínicos que cumplan con los siguientes criterios durante la fase de selección (las pruebas de hematología y química de detección deben repetirse si se realizan más de 3 días antes de C1D1):
Función adecuada de la médula ósea:
- Hemoglobina ≥7.5 g / dL (≥4.65 mmol / L; antes de la transfusión de glóbulos rojos (RBC) o el uso de eritropoyetina humana recombinante está permitido, sin embargo, no se permiten las transfusiones dentro de los 7 días de la aleatorización para lograr este recuento mínimo de hemoglobina).
- Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.0 x 109 / L (se permite el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF));
- Recuento de plaquetas ≥50 x 109 / L si la médula ósea está> 50% involucrada en el mieloma. De lo contrario ≥75 x 109 / L
Función hepática adecuada:
- Aspartato aminotransferasa (AST) ≤2.5 x ULN;
- Alanina aminotransferasa (ALT) ≤2.5 x ULN;
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto en sujetos con bilirrubinemia congénita, como el síndrome de Gilbert, bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN)
Función renal adecuada:
- Aclaramiento de creatinina estimado ≥30 mL / min. El aclaramiento de creatinina se puede calcular utilizando Cockcroft-Gault, la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) (dieta modificada en la enfermedad renal (MDRD)), o la fórmula de la enfermedad renal crónica (CKD)
-
Calcio sérico corregido ≤13.5 mg / dL (≤3.4 mmol / L); o calcio ionizado libre ≤6.5 mg / dL (≤1.6 mmol / L)
7. Los sujetos femeninos en edad fértil reproductiva deben comprometerse a abstenerse continuamente de tener relaciones sexuales heterosexuales o a usar 2 métodos de control de la natalidad confiable simultáneamente durante el período de tratamiento, durante cualquier interrupción de la dosis y durante 3 meses después de la última dosis de cualquier componente de El régimen de tratamiento. La abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de tener relaciones sexuales heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el fármaco del estudio. Este método de control de la natalidad debe incluir una forma de anticoncepción altamente efectiva (ligadura de trompas, dispositivo intrauterino (DIU), hormonales [píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches hormonales, anillos vaginales o implantes] o vasectomía de la pareja) y un método anticonceptivo efectivo adicional (masculino Condón de látex o sintético, diafragma, o capuchón cervical). La anticoncepción debe comenzar 4 semanas antes de la dosificación. La anticoncepción confiable está indicada incluso cuando ha habido antecedentes de infertilidad, a menos que se deba a una histerectomía o una ooforectomía bilateral.
8. Una mujer en edad fértil debe tener 2 pruebas de embarazo negativas en suero u orina en el examen de detección, primero dentro de los 10 a 14 días anteriores a la administración y el segundo dentro de las 24 horas anteriores a la administración.
9. Una mujer debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) para fines de reproducción asistida durante el estudio y por un período de 3 meses después de recibir la última dosis de cualquier componente del régimen de tratamiento.
10. Los sujetos masculinos con potencial reproductivo que son sexualmente activos con hembras con potencial reproductivo siempre deben usar un condón de látex o sintético durante el estudio y durante 3 meses después de descontinuar el tratamiento del estudio (incluso después de una vasectomía exitosa).
11. Los sujetos masculinos con potencial reproductivo no deben donar esperma durante el estudio o durante los 3 meses posteriores a la última dosis de tratamiento del estudio.
12. Firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) (o su representante legalmente aceptable debe firmar) indicando que él o ella entiende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en el estudio.
13. Capaz de adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo.
- Terapia sistémica previa o actual o trasplante de células madre (SCT) para cualquier discrasia de células plasmáticas, con la excepción del uso de emergencia de un ciclo corto (equivalente a dexametasona 40 mg / día durante un máximo de 4 días) de corticosteroides antes del tratamiento.
- Neuropatía periférica o dolor neuropático de grado 2 o superior, según lo define el Criterio de Terminología Común del Instituto Nacional del Cáncer para Eventos Adversos (NCI-CTCAE), versión 5.
- Enfermedad maligna invasiva previa o concurrente (que no sea mieloma múltiple) dentro de los 5 años de la fecha de la aleatorización (las excepciones son el carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, el carcinoma in situ del cuello uterino o la mama u otra lesión no invasiva que se tratan adecuadamente la opinión del investigador, en concurrencia con el monitor médico del patrocinador, se considera curada con un riesgo mínimo de recurrencia dentro de los 3 años).
- Radioterapia dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización.
- Plasmaféresis dentro de los 28 días de la aleatorización.
- Signos clínicos de afectación meníngea del mieloma múltiple.
- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <50% del normal previsto (para sujetos ≥65 años de edad FEV1 <50% o capacidad de difusión de los pulmones para monóxido de carbono [DLCO] <50% )
- Asma persistente moderada o grave en los últimos 2 años, o actualmente tiene asma no controlada de cualquier clasificación. (Tenga en cuenta que los sujetos que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada están permitidos en el estudio).
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Cualquiera de los siguientes:
- Seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
- Seropositivo para la hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]). Los sujetos con infección resuelta (es decir, los sujetos que son positivos para los anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [antiHBc] y / o los anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [antiHB]) deben examinarse utilizando la medición de PCR en tiempo real del virus de la hepatitis B (VHB) Niveles de ADN Quienes sean PCR positivos serán excluidos. EXCEPCIÓN: los sujetos con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra el VHB (positividad de los anticuerpos contra la hepatitis B como único marcador serológico) Y una historia conocida de vacunación previa contra el VHB, no necesitan ser examinados para determinar el ADN del VHB mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
- Seropositivo para la hepatitis C (VHC) (anticuerpo anti-VHC positivo o cuantificación de ARN del VHC positiva), excepto en el contexto de una respuesta virológica sostenida (RVS), definida como viremia al menos 12 semanas después de completar la terapia antiviral.
- Condición o enfermedad médica o psiquiátrica concurrente (como, por ejemplo, amiloidosis sistémica, POEMS, infección sistémica activa, diabetes no controlada, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda) que probablemente interfiera con los procedimientos o resultados del estudio, o en su opinión del investigador, constituiría un riesgo para participar en este estudio.
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Cualquiera de los siguientes:
- infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización, o una enfermedad / afección inestable o no controlada relacionada con o que afecta a la función cardíaca (p. ej., angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, clase III-IV de la New York Heart Association)
- Arritmia cardíaca no controlada o anomalías en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativas.
- ECG de 12 derivaciones que muestra un intervalo QT de referencia> 470 ms
- fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <40% para sujetos de 65 a 70 años de edad
- Recibió un inductor CYP3A4 fuerte dentro de las 5 vidas medias antes de la aleatorización
- Alergia, hipersensibilidad o intolerancia al boro o manitol, corticosteroides, anticuerpos monoclonales o proteínas humanas, o sus excipientes (consulte el folleto del investigador), o sensibilidad a productos derivados de mamíferos o lenalidomida.
- No puede cumplir con el protocolo del estudio (por ejemplo, debido al alcoholismo, la dependencia de drogas o el trastorno psicológico). El sujeto tiene cualquier condición para la cual, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para el sujeto (por ejemplo, comprometer el bienestar) o que podría prevenir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
- Embarazada, lactancia materna, o planea quedar embarazada mientras esté inscrita en este estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis de cualquier componente del régimen de tratamiento. O bien, el sujeto es un hombre que planea ser padre de un niño mientras esté inscrito en este estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis de cualquier componente del régimen de tratamiento.
- Cirugía mayor dentro de las 2 semanas previas a la asignación al azar o no se habrá recuperado completamente de la cirugía, o se habrá programado una cirugía durante el tiempo que se espera que el sujeto participe en el estudio. La cifoplastia o vertebroplastia no se considera cirugía mayor.
- Recibió un medicamento en investigación (incluidas las vacunas en investigación) o usó un dispositivo médico de investigación invasivo dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización o actualmente está inscrito en un estudio de investigación intervencionista.
- Contraindicaciones para el uso de cualquier componente de los regímenes de tratamiento de la columna vertebral, según la información de prescripción local.
- Enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de fármacos orales.
- Vacunación con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del primer agente de estudio
- Incapaces o no dispuestos a someterse a un tratamiento profiláctico antitrombótico.
Antecedentes del estudio: Se anticipa que la combinación de daratumumab con VRd mejorará aún más las tasas de respuesta en los pacientes y puede conducir a mejores resultados a largo plazo en pacientes con diagnóstico reciente de mieloma múltiple. Dado este potencial, y en base a la seguridad y eficacia iniciales observadas en el Estudio de Fase 2 MMY2004 en curso, así como los resultados positivos continuos con daratumumab en diversos entornos de enfermedad y regímenes combinados, este estudio fase 3 está diseñado para demostrar resultados mejorados para los pacientes tratados con daratumumab + VRd. El estudio de Fase 3 utilizará la formulación subcutánea (SC) de daratumumab en lugar de la formulación IV utilizada en el estudio de Fase 2, lo que puede limitar la toxicidad adicional para los pacientes tratados con el régimen cuádruple.
